王永乐 李国霞

随着社会生活条件的改变以及人口老龄化加速，2型糖尿病的患病率不断升高，对患者的健康造成很大威胁。糖尿病前期是处于正常血糖范围与糖尿病之间的亚健康状况，又叫糖调节受损，分为空腹血糖受损和糖耐量异常两种状态，二者单独或同时出现。调查结果显示，在中国成年人中，2型糖尿病患病率达到10.4%，糖尿病前期患病率更是不容乐观，高达35.7%，且呈不断上升的趋势[1]。糖尿病前期人群已经表现出一定程度的糖调节紊乱，对机体的损害从此期已经开始，从而使糖尿病及相关并发症的发生风险升高。糖尿病前期具有可逆性，合理的干预是很有必要的，若不对其进行干预，20年内糖尿病的累积发病率>90%[2]。目前，西医防治糖尿病前期的措施并不能完全有效的控制这种情况，中医药采用个体化方案，通过辨证论治，对糖尿病前期防治具有一定优势。因此，本文将近年来关于糖尿病前期转归的相关因素及中医药治疗的研究做一综述，以期为该病的防治提供科学的理论依据。

1 相关因素

1.1 代谢危险因素

1.1.1 高尿酸血症:尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物，高尿酸血症的主要成因是嘌呤摄入过量、尿素盐合成过快或排泄障碍。血尿酸水平与胰岛素抵抗呈正相关，随着血液尿酸浓度的升高，胰岛素敏感性不断下降。高尿酸血症可能是糖调节受损患者进展为2型糖尿病的独立危险因素[3,4]。青岛大学一项研究显示，高尿酸血症人群发生2型糖尿病的风险是血尿酸水平正常者的1.697倍。同时指出，在2型糖尿病患者中，6.71%人群是由于高尿酸血症而发病[5]。何相成等[6]选择无症状高尿酸血症合并糖调节异常患者作为研究对象，在干预生活方式的基础上联合或不联合药物通过降低患者血尿酸水平可有效防止糖尿病前期向糖尿病的进展。高尿酸血症引起糖调节异常可能的机制：血尿酸沉积于胰岛会损伤β细胞功能，引起血糖代谢紊乱[6]；尿酸可能通过影响PAR-γ等信号通路来诱导胰岛β细胞凋亡，加速胰岛细胞的衰竭[7]；尿酸可通过减少一氧化氮产生，促进氧化损伤，继而引起炎症和内皮功能障碍，最终导致胰岛素敏感性降低，使糖调节受损加重[4,8]。因此，在糖尿病前期阶段，及时监测血尿酸水平，寻找其升高的原因给予早期干预，可有效的保护胰岛细胞功能，进而减少2型糖尿病的发病率。

1.1.2 血脂异常:脂代谢与糖代谢相互影响，糖调节受损人群往往存在脂代谢紊乱。有研究表明，随着糖尿病病程(健康-糖尿病前期-糖尿病)的进展，患者的三酰甘油(TG)水平依次升高，高密度脂蛋白(HDL-C)依次降低[9]。在一项对1 603例糖尿病前期患者为时3年的跟踪发现，血清TG水平高的人群，其转归为2型糖尿病的风险显著增加；同时患有空腹血糖受损和糖耐量异常的患者，糖尿病患病率显著高于仅患有一种糖调节异常疾病的人群[10]。脂糖代谢在糖尿病前期具有相互影响的作用：①糖尿病前期患者血糖异常升高，机体不能对血糖有效的分解利用，血中胰岛素水平增多以补偿体内胰岛素的相对不足，进而转换为血脂堆积于体内；②血清TG升高使自由脂肪酸增多，过多的自由脂肪酸作用于胰岛β细胞导致胰岛β细胞功能障碍，使胰岛素分泌减少[11]。同时，患者长期的脂代谢紊乱会干扰胰岛素信号传递系统而诱导机体的胰岛素抵抗，阻碍糖类物质的摄取和利用，从而更容易转归为2型糖尿病[12]。

1.1.3 肥胖与高血压:大量流行病学研究表明，肥胖是糖调节受损人群转归为2型糖尿病的独立危险因素。肥胖，尤其是腹型肥胖患者，糖代谢紊乱更突出。对于糖尿病前期患者，腰围每增加一个单位(cm)，患糖尿病的可能性增加了5%，转归为正常血糖的风险降低了6%[13]。缪莹等[14]研究发现，与腰围相比，脂质蓄积指数对糖尿病前期患者转归有更好的预测价值。脂质蓄积指数与内脏脂肪含量显著相关，改善内脏脂肪水平或可改善血糖的进展。胰岛素抵抗和肥胖的典型特征是过量的脂肪酸。血糖水平的升高与这些过量的脂肪酸相协调。它进一步导致胰岛素抵抗和细胞功能的恶化。最终，血糖水平上升到糖尿病的严重程度[15]。研究表明，肠道微生物有助于调节能量平衡和脂肪储存，通过给予肥胖患者能够产生短链脂肪酸的益生元，可以显著改善体重指数和内脏脂肪，成为有效的辅助治疗手段[16]。

在女性糖尿病前期患者中，基线有高血压病史者进展为糖尿病的风险是血压正常的2.38倍。同时，大量研究发现，糖耐量异常人群中，同时伴有高血压者发生2型糖尿病的风险显著高于血压正常者[13,17]。有分析显示，基线收缩压处于140～159 mm Hg的人群糖尿病转化率最高。血压升高会影响胰岛素的利用，导致糖代谢紊乱，糖代谢紊乱又会导致血压升高，二者互相影响[18]。因此对高血压患者综合管理，找到糖尿病前期患者血压控制的最佳切点，可以很大程度改善胰岛素抵抗，以预防糖尿病前期的进展。

1.2 肠道菌群 肠道菌群是一个种类多样又相对平衡的微生态系统。大量实验表明，肠道菌群与糖尿病等代谢性疾病有着密切的联系。Meta回归分析显示，糖尿病患者肠道菌群部分有益菌数量下降，总体的多样性显著降低[19]。研究发现，与健康人群相比，糖耐量异常患者肠道内优势菌群(拟杆菌门细菌)明显减少[20]。人体肠道中的微生物菌群与胰岛素抵抗有着紧密联系,分析不同糖代谢人群肠道菌群的特点，根据其差异进行调节，可以有效减少糖耐量异常患者进展为糖尿病。国外一项多种类肠道益生菌调节的临床研究显示，对糖尿病前期和早期2型糖尿病患者进行12周的试验，有针对性的增加体内特定益生菌，可能有助于预防和控制2型糖尿病及其相关并发症的发生[21]。

1.3 炎性因子 糖尿病实质上是一种慢性炎症性疾病，糖调节受损时已经存在慢性低度炎性状态，在糖调节受损最终发展为糖尿病的过程中，炎性因子及其介导的慢性炎性反应至关重要，而发现并控制相关的血清炎性因子则是有效预防2型糖尿病发生的关键。

1.3.1 C-反应蛋白(CRP):CRP是肝源性血浆蛋白，其作为一种非特异性炎性指标，已在大量研究中被探索与糖尿病的关系。有研究表明，在糖尿病前期时，已经存在CRP的升高，并且可能预测2型糖尿病的发生[22]。Kato等[23]研究表明，血清CRP的升高，可独立预测糖化血红蛋白的升高程度。当胰岛素抵抗时，胰岛素阻断肝脏合成CRP的作用减弱，导致CRP的合成增多。当发生高血糖或胰岛素抵抗时，机体内肿瘤坏死因子-α(TNF-α)增多，白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)等分泌增加，肝脏受损，从而导致CRP合成进一步增加[24]。

1.3.2 其他炎性因子:TNF-α是巨噬细胞和脂肪细胞分泌的促炎细胞因子，可以产生广泛的生物学效应，其介导胰岛素抵抗的分子机制是公认的。不同人种的糖调节受损组中，普遍观察到TNF-α上升，并且随着糖代谢异常严重程度的加深，TNF-α水平也逐渐升高[25]。补体C3是补体相关先天性免疫系统的核心组成成分，是糖代谢异常强有力的预测因子，其预测力独立于其他炎性标志物，补体水平C3与胰岛素抵抗呈正相关，其升高程度能够预测2型糖尿病的发生。补体成分与脂代谢相互影响，导致炎性反应的生成，进而破坏胰岛β细胞，引起血糖升高[26]。生长分化因子15是一种抗炎因子，与糖尿病发病风险增高有关。生长分化因子15可能作为p53活化的标志物，与炎性反应与胰岛素抵抗的发生有关[27]。

有研究发现，针刺可有效调节2型糖尿病患者炎性因子水平，且通过一系列作用提高胰岛素敏感性，改善胰岛β细胞功能，进而达到降血糖的作用[28]。目前，其相关机制尚不明确，对于糖尿病前期患者进行针刺，或可抑制相关炎性因子，需要进一步临床及实验研究。

1.4 膳食模式

1.4.1 饮食顺序与结构:饮食顺序及饮食结构是重要的危险因素。先摄入含有膳食纤维、蛋白质的营养物质，最后进食含淀粉类的馒头、米饭等，可以有效改善患者的空腹及餐后血糖，延缓甚至减少糖尿病前期转归为糖尿病[29]。国外一项对2型糖尿病患者进行以调整饮食顺序为内容的研究，结果提示先吃蔬菜比先吃碳水化合物者的胰岛素分泌更少，餐后血糖水平更低[30]。膳食纤维可与延迟小肠内碳水化合物的吸收速度，同时可减少胰高血糖素的分泌[31]。蛋白质类食物和膳食纤维相似，能吸附水分形成胶团,增加饱腹感，从而减少食物的摄入量达到控制血糖的目的[32]。蔬菜、水果摄入不足，高能、高脂的饮食习惯会加速糖尿病的进展。这种饮食习惯，会使餐后血糖进一步升高，易加重胰岛功能的受损，从而引起糖尿病[18,33]。

1.4.2 维生素D的营养状态:多项研究表明，维生素D可以改善胰岛素抵抗，提高胰岛β细胞分泌功能。25-羟维生素D是人体内维生素D的主要存在形式，被广泛用于监测人体维生素D的水平[34]。研究显示，糖尿病及糖调节受损患者的维生素D的活性形式1,25二羟维生素D3水平显著低于血糖正常人群，同时，糖尿病患者1,25二羟维生素D3缺乏更明显，随着病程的进展，其缺乏程度也更严重[35]。也有研究证实，与糖调节正常人群相比，糖调节受损患者的维生素D水平较低，胰岛素抵抗比较显著。对血清25-羟维生素D水平<15 ng/ml的糖尿病前期患者补充3个月骨化三醇后，患者的胰岛素抵抗及胰岛功能有明显的改善[36]，提示给缺乏维生素D的糖调节受损患者及时补充维生素D可有效预防其血糖的进展。其可能的机制，一方面，维生素D能够激活钙离子通路来促进胰岛素分泌，启动胰岛素信号传递达到调控血糖的作用[37]；另一方面，维生素D可以抑制炎性细胞因子的合成，减轻炎性反应，从而达到改善胰岛素抵抗的作用[34]。

1.5 生活方式

1.5.1 体力活动:运动量减少是转归为糖尿病的重要危险因素。一项长期随访研究表明，对糖调节受损成年人提供为期6年的运动干预，20年后，干预组2型糖尿病发生率降低了51%，饮食联合运动的干预措施同时降低了心血管事件、微血管并发症的发生率[38]。麻晓君等[39]研究表明，长期有氧运动和抗阻运动可以有效改善糖调节受损患者胰岛素抵抗，增强胰岛素的活性，有效延缓了其转归为2型糖尿病。有研究发现，与基本不锻炼的糖调节受损患者相比，适量且有规律运动的人群转化为糖尿病的风险明显降低，一定的锻炼量可以改善患者胰岛功能，增加胰岛素的利用，从而改善患者的血糖水平[13,40]。

1.5.2 饮酒与吸烟:饮酒量对糖尿病前期患者血糖的转归有双重影响。在对糖尿病前期人群的随访研究中发现，在体重指数(BMI)<24 kg/m2的人群里，少量喝酒(<20 g/d)可以降低患糖尿病的风险，而BMI≥24 kg/m2的人群，无论饮酒量多少，都不利于血糖的控制[41]。同样有研究证实，低或中摄入量降低了患病风险，而高酒精摄入量则增加了患病风险[42]。目前推测可能的机制是适量饮酒可以改善胰岛素信号，增加HDL-C水平，抑制氧化应激以及减轻炎性反应有关[41,43]。对于超重的糖尿病前期患者，控制饮酒无疑是有益的。吸烟是2型糖尿病发生的独立危险因素。研究发现，与不抽烟者相比，抽烟显著增加患糖尿病的风险，且随着吸烟时间延长及吸烟量的增多，糖化血红蛋白呈上升趋势，戒烟可有效改善这种情况[44]。利用Logistic回归分析糖尿病前期转归为糖尿病的危险因素发现，抽烟组发生糖尿病的风险是不抽烟组的2.29倍。可能与炎性反应，氧化应激，交感神经系统兴奋等有关[13]。

1.5.3 睡眠质量:睡眠质量差是糖调节受损患者进展为2型糖尿病的危险因素。对糖调节受损患者进行3年随访研究表明，睡眠质量好组转归为正常糖耐量的比例最高；相反，服用安眠药组转归为糖尿病的比例最高[45]。可能与长期睡眠不足与质量下降加重机体应激反应，导致胰岛素抵抗有关[46]。

以上证据充分提示，针对糖尿病前期人群，应充分展开个体化健康教育，引导患者正确认识这些危险因素。通过健康饮食、规律作息、适当锻炼、戒烟控酒等生活方式综合干预，保持健康的生活习惯，对糖尿病前期人群的转归有积极的意义，能够有效控制糖尿病前期向2型糖尿病的进展。

1.6 年龄与遗传 年龄增长与家族遗传史是糖尿病前期人群演变为糖尿病的独立危险因素，且为不可抗性[13,47]。家族史是多种疾病发病不可忽略的因素。一级亲属有糖尿病家族史的患者更易进展为2型糖尿病，这是由相关基因与环境因素共同作用[48]。有研究报道≥40岁糖调节受损进展为糖尿病的风险显著增高。可能是随着个体年龄的增长，胰岛功能逐渐衰弱，胰岛细胞分泌胰岛素的能力下降，进而引起血糖升高[47]。

2 糖尿病前期的中医药防治

祖国医学认识本病较早，虽无“糖尿病前期”这一病名，但根据该病主要临床表现，将其归属于“脾瘅”的范畴。关于“脾瘅”最早的描述是《素问·奇病论》，“帝曰:有病口甘者，病名为何?何以得之?岐伯曰:此五气之溢也，名曰脾瘅。夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口干也，此肥美之所发也……转为消渴。说明糖尿病前期若不及时干预，很有可能进展为糖尿病。目前，西医防治糖尿病前期具有局限性，而中医学通过“整体观”与“辨证论治”，采用因人而异的个体化方案，在糖尿病前期的防治方面具有显著的优势，也是中医“治未病”思想的重要体现。中医药对糖尿病前期的治疗多从“肝脾”论治。杨晨等[49]认为，脾瘅的早期以“脾虚湿盛”为主，此类患者体型多肥胖，见倦怠乏力，纳呆便溏，口淡无味或黏腻，舌淡有齿痕，苔薄白或腻，脉濡缓。治以补中益气、健脾祛湿，方用兰香饮子合五苓散加减。杨丹等[50]认为糖尿病前期患者高脂肪、高热量饮食习惯容易酿生湿热。脾“喜躁恶湿”，湿热久困于脾,导致脾胃运化、布散功能减退。临床上常用苍术、黄连、半夏、佩兰、香薷、白蔻仁、陈皮、白术、薏苡仁、知母、茯苓、荷叶、车前子以清热祛湿健脾，临床疗效显著。徐翔等[51]认为，糖尿病早期以“肝气不疏、肝郁化火、肝胆湿热”等实证为主，采用“四逆散、丹栀逍遥散、龙胆泻肝汤”等为主化裁。随着病情进一步发展，气郁化火伤阴、气滞则血行不畅，致阴虚阳亢、血瘀、肝肾不足等本虚标实证，在治疗上“以疏为要”根据病情发展规律，佐以平肝潜阳、活血化瘀、补益肝肾的中药，从而使“肝气得疏，五脏调和”，达到恢复糖代谢正常的目的。

目前关于糖尿病前期患者血糖转归的相关因素研究众多，年龄、糖尿病家族史、高脂血症、肥胖与高血压、高尿酸血症、饮食顺序与结构、维生素D的营养状态、生活方式、肠道菌群失调等是糖尿病前期血糖转归的主要因素。基线糖调节受损者大多伴有2～3个危险因素，随着危险因素的增多，糖尿病的转归率逐渐升高。糖尿病前期的转归是一个过程，我们可以基于以上危险因素，在健康教育以及生活方式等传统干预基础上，合理的控制高尿酸血症、根据个体差异调节肠道菌群，在补充有益菌时如何达到体内菌群的稳态以减轻慢性低度炎性反应等方面进一步展开研究。针对其他潜在的因素，仍需在今后的工作中进一步明确，以期为糖尿病前期防治提供新的思路。中医药治疗糖尿病前期具有显著的优势，在延缓病程进展的同时，通过整体治疗，减少了其相关并发症的发生，可进一步研究并推广。