刘大船，杨丽丽，吴玉鹏，张静

（辽宁省人民医院 1.疼痛科，2.神经外二科，3.麻醉科，辽宁 沈阳110016）

带状疱疹是由感觉神经节中休眠的水痘-带状疱疹病毒重新激活引起的急性疼痛性水疱疹[1]。带状疱疹发病率较高，全世界20%～30%的人受其影响。带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia, PHN）是由疱疹病毒感染引起的神经性疼痛，持续时间长达1 ～12 个月[2]。虽然带状疱疹不足以致命，但可引起严重的相关疼痛，包括急性和慢性PHN。PHN是由病毒损伤和受影响的感觉神经元增敏所致[3]。重新激活的病毒破坏机体中枢和外周神经，导致炎症、免疫反应和脊髓神经节内不同程度的神经元损伤[4-5]。严重的PHN 往往限制患者的日常活动，并显著降低机体功能和生活质量[6]。因此，有效治疗PHN 是非常必要的。目前，神经脉冲射频是治疗PHN 的主要方法，其通过电流调节受损神经，减少神经异位放电，进而达到治疗疼痛的目的，但该方法镇痛时间有限，存在一定的局限性[7]。因此，本研究通过探讨脉冲射频联合普瑞巴林治疗PHN 的疗效及对血清炎症因子和免疫水平的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2020年1月辽宁省人民医院收治的PHN 患者100例为研究对象。其中，男性41例，女性59例；年龄60 ～85 岁，平均（65.18±5.37）岁。所有患者符合《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》[8]相关诊断标准。纳入标准：①年龄≥60 周岁；②符合PHN 相关诊断标准；③发病时间≤1 个月；④临床资料完整。排除标准：①合并严重心、脑、肝等系统性疾病；②长期服用药物；③合并严重躯体疾病；④合并感染、免疫类疾病；⑤凝血功能障碍。将患者按照随机数字表法分为观察组（脉冲射频联合普瑞巴林治疗）和对照组（脉冲射频治疗），每组50例。

1.2 方法

两组患者入院后采取常规基础治疗，包括抗病毒、营养支持、非甾体消炎镇痛药等。对照组采用病损背根神经节脉冲射频治疗，使用CT 根引导定位病变神经根椎间孔，确定穿刺位置后，采用1%利多卡因（北京同方药业集团有限公司，国药准字H20063466）进行局部麻醉，然后采用20 G 射频套管针（加拿大Baylis 公司）经皮刺入椎间孔上缘，与射频仪（加拿大Baylis 公司）连接，以50 Hz 电流进行感觉功能刺激测试，0.3 V 内复制出病变神经根区域麻刺感；2 Hz 电流进行运动功能刺激测试，0.5 V内复制出病变神经根区域肌肉颤动后，给予42℃、120 s 脉冲射频治疗3 次。观察组在对照组的基础上口服普瑞巴林[德国Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH （Betriebsstatte Freiburg），国药准字J20160021]，75 mg/ 次，2 次/d，1 周内增加用量至150 mg/ 次，2 次/d，连续治疗4 周。

1.3 观察指标

采用视觉模拟评分法（visual analogue scale,VAS）和匹兹堡睡眠质量评分法（Pittsburgh sleep quality index, PSQI）评价两组治疗前后患者的疼痛程度和睡眠质量，评分越低，效果越好[9]。两组患者于治疗前后清晨抽取外周静脉血5 ml，离心取上清，保存于-20℃冰箱待测。采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）检测血清疼痛介质血清β-内啡肽（β-endorphin, β-EP）、神经降压肽（Neurotensin, NT）、降钙素基因相关肽（calcitoningenerelated peptide, CGRP）和神经生长因子诱导蛋白（nerve growth factor inducible protein, VGF），试剂盒均购自美国R＆D 公司。采用ELISA 法检测血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、白细胞介素-8（Interleukin-8, IL-8） 和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）水平，试剂盒均购自美国R＆D 公司。采用液相免疫散射速率比浊法检测血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM 及补体C3、C4 水平，试剂盒均购自贝克曼库尔特（中国）有限公司。采用FACS Calibur流式细胞仪（美国BD 公司）检测治疗前后CD3+、CD4+、CD8+和NK 细胞水平，并依据数值计算CD4+/CD8+比值，试剂均购自美国BD 公司。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0 统计软件。计数资料以构成比表示，比较用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组年龄、性别构成、体重指数、病程、受教育年限、血压、心率和糖脂代谢指标等一般资料比较，经t或χ2检验，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组VAS、PSQI 评分比较

两组治疗前后VAS、PSQI 评分的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组高于对照组。见表2。

2.3 两组血清疼痛介质指标比较

两组治疗前后血清疼痛介质指标的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组高于对照组。见表3。

表1 两组一般资料比较 （n =50）

表2 两组治疗前后VAS、PSQI 评分的差值比较（n =50，±s）

表2 两组治疗前后VAS、PSQI 评分的差值比较（n =50，±s）

组别 VAS PSQI观察组 6.23±0.95 10.25±2.01对照组 4.11±0.78 7.09±1.97 t 值 12.196 7.939 P 值 0.000 0.000

表3 两组治疗前后血清疼痛介质指标的差值比较（n =50，pg/ml，±s）

表3 两组治疗前后血清疼痛介质指标的差值比较（n =50，pg/ml，±s）

组别 β-EP NT CGRP VGF观察组 8.33±1.02 5.21±1.13 4.11±0.37 7.24±1.22对照组 3.91±0.54 3.14±0.38 2.36±0.25 4.05±1.28 t 值 27.080 12.278 27.712 12.756 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 两组血清炎症因子水平比较

两组治疗前后血清炎症因子的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组高于对照组。见表4。

表4 两组治疗前后血清炎症因子的差值比较（n =50，ng/ml，±s）

表4 两组治疗前后血清炎症因子的差值比较（n =50，ng/ml，±s）

组别 TNF-α IL-6 IL-8 CRP观察组 103.22±10.07 37.25±6.34 377.02±26.31 36.72±9.41对照组 85.79±8.37 30.09±6.22 316.38±22.49 18.66±3.69 t 值 9.412 5.700 12.388 12.634 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.5 两组血清免疫球蛋白及补体水平比较

两组治疗前后血清免疫球蛋白及补体水平的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组高于对照组。见表5。

2.6 两组免疫功能比较

两组治疗前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值和NK 细胞水平的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组高于对照组。两组治疗前后CD8+的差值比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表5 两组治疗前后血清免疫球蛋白及补体的差值比较 （n =50，g/L，±s）

表5 两组治疗前后血清免疫球蛋白及补体的差值比较 （n =50，g/L，±s）

组别 C3 C4 IgG IgM IgA观察组 0.29±0.09 0.15±0.07 2.87±0.64 0.56±0.12 0.36±0.07对照组 0.20±0.04 0.06±0.05 1.17±0.56 0.27±0.11 0.22±0.05 t 值 6.462 7.398 14.135 12.597 11.508 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表6 两组治疗前后免疫功能指标差值比较 （n =50，±s）

表6 两组治疗前后免疫功能指标差值比较 （n =50，±s）

组别 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ NK观察组 10.23±1.17 7.16±1.02 -0.99±0.05 0.48±0.12 5.24±1.79对照组 4.19±0.47 4.23±0.61 -1.01±0.06 0.29±0.11 3.13±1.07 t 值 33.873 17.432 1.811 8.253 7.154 P 值 0.000 0.000 0.073 0.000 0.000

3 讨论

PHN 是一种慢性神经性疼痛疾病，在带状疱疹爆发后可持续3 个月或更长时间。该疾病的发生与休眠性水痘带状疱疹病毒的再激活有关[10]。患者可能会经历多种类型的疼痛，包括持续的深度疼痛或灼痛，阵发性、头晕性疼痛等。目前，脉冲射频是治疗神经性疼痛最有效的方法之一，其通过减少神经异位放点，调节神经功能，达到治疗疼痛的目的[11]。脉冲射频促进损伤神经恢复，镇痛效果明显，但不能长期有效地维持[12]。普瑞巴林是一种新型γ-氨基丁酸受体激动剂，作为钙通道α2-δ 亚基调节剂，通过减少Ca2+内流至神经末梢，减少兴奋性神经递质的释放，达到抑制神经元兴奋性的目的，减轻痛觉反应[13]。本研究中观察组治疗前后VAS、PSQI 评分的差值高于对照组，表明脉冲射频联合普瑞巴林治疗PHN 疗效更加明显。血清疼痛介质在神经病理性疼痛中扮演着重要角色，β-EP 和NT 是具有镇痛作用的神经递质，通过结合疼痛相关受体，提高痛觉阈值，进而减轻疼痛[14]。CGRP 可增加血管通透性，扩张血管，同时还能促进炎症介质分泌，加重疼痛[15]。VGF 主要作用于神经元，提高其兴奋性，从而参与神经病理性疼痛的进程[16]。本研究中观察组治疗前后血清疼痛介质指标的差值高于对照组，表明联合普瑞巴林治疗可有效调节血清疼痛介质水平，起到长期镇痛的作用。

PHN 发病机制复杂，目前研究认为其病理基础与交感神经功能异常、炎症反应、免疫水平下降、中枢敏化等有关[17]。患者感染带状疱疹病毒常会引起机体细胞免疫紊乱，同时造成免疫球蛋白和细胞因子表达异常。TNF-α 可通过激活趋化白细胞和胶质细胞，参与炎症反应，也是导致炎症损伤的重要因素[18-19]，同时还可造成外周和中枢神经敏化。IL-6 可诱导炎症细胞聚集，促进细胞黏附，是骨关节痛神经功能的生物标志物[20]。IL-8 和CRP 是一种全身炎症的急性期蛋白，其在创伤、炎症及感染过程中迅速合成，并随着病情的改善而迅速降低。闭厚辉等[21]研究指出，普瑞巴林参与血液循环中炎症的调控，可减少脊髓炎症因子浸润，具有较好的镇痛作用。本研究同样发现，观察组治疗前后血清炎症因子的差值高于对照组，与上述研究较为一致[21]。CD3 水平代表细胞免疫的整体状况，CD4 在免疫系统中起到辅助其他细胞参与免疫应答的作用，CD8 参与免疫应答的调节，CD4/CD8 比值降低表示机体细胞免疫功能下降[22-23]。NK 细胞是机体的一种重要的免疫细胞，参与抗肿瘤、抗病毒的过程，并与免疫调节密切相关[24]。李玉秋等[25]研究表明，PHN 患者相比健康人群，免疫水平较低，也是导致PHN 发生的危险因素。本研究中观察组治疗前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值和NK 细胞的差值高于对照组；此外，观察组治疗前后血清免疫球蛋白的差值高于对照组。炎症因子的高表达可抑制机体免疫功能，普瑞巴林通过减轻炎症反应，可能起到改善免疫功能的作用[26-27]。

综上所述，脉冲射频联合普瑞巴林治疗PHN 可有效缓解患者疼痛，改善睡眠，降低炎症反应，促进机体免疫功能的恢复。但具体的作用机制仍需进一步深入研究。