内镜下诊断及治疗早期胃癌的研究进展

2021-01-04邓水苗黄晓俊

中国医药导报 2021年15期

齐晔邓水苗黄晓俊

兰州大学第二医院消化科，甘肃兰州 730000

根据世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）公布的最新全球肿瘤流行病学统计数据，胃癌是全球第六大常见肿瘤和第三大肿瘤死因，2018 年全球新增胃癌患者约1033 万，死亡患者约78 万，高发于中国、日本、韩国等地[1]。在中国，胃癌的发病率和死亡率仅次于肺癌，位居第二[2]。由于胃癌早期症状缺乏特异性，且目前尚无灵敏性和特异性较高的血清学肿瘤标志物，多数患者初次就诊时已经是进展期胃癌。近年来随着内镜技术的不断发展和内镜下筛查的普及，早期胃癌（early gastric cancer,EGC）的检出率在不断提高，治疗方式也在不断发展，内镜下治疗主要为内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）以其独特的优势，已经逐渐取代传统的外科手术。研究显示，接受ESD 和外科手术的EGC 患者5 年总生存率分别为92.6%和95.89%，无明显差异[3-4]，且两者临床结局也是相似的[5,6]，使得更多患者受益于日渐发展的内镜

1 EGC 的诊断

EGC 是指胃癌局限于黏膜层或黏膜下层，而不考虑其病灶大小和淋巴结转移。EGC 的诊断主要依赖于内镜检查。根据巴黎分型，其镜下形态大致分为3 种：隆起型（0-Ⅰ）、平坦型（0-Ⅱ）及凹陷型（0-Ⅲ），0-I 型又分为有蒂（0-Ip）和无蒂（0-Is）；0-Ⅱ型根据病灶轻微隆起、平坦、轻微凹陷分为0-Ⅱa、0-Ⅱb 和0-Ⅱc 3 个亚型；0-Ⅰ型与0-Ⅱa 型的界限为隆起高度达到2.5 mm，0-Ⅲ型与0-Ⅱc 型的界限为凹陷深度达到1.2 mm。由于EGC 通常缺乏明显的形态及色调差异，仅通过白光内镜难以诊断，日本于2016 年提出了早期胃癌放大内镜诊断体系（magnifying endoscopy simple diagnostic algorithm for gastric cancer，MESDA-G)，通过观察病变与非病变之间是否存在边界线（demarcation line，DL)、胃黏膜表面的微细血管（microvascular，MV)和表面微细结构（microsurface pattern，MS)是否规整来诊断EGC[7]。EGC 内镜下完整诊断包括大小、位置、浸润深度、是否合并溃疡，并通过镜下活检确定组织病理学类型。EGC 的组织病理学分型以原位癌及高分化管状腺癌多见，也有极少的未分化癌（主要包括低分化腺癌、印戒细胞癌和黏液腺癌[8]）。目前已有多种内镜技术用于EGC 的诊断。

1.1 染色内镜（chromoendoscopy，CE）

CE 是指将试剂或色素配置成一定浓度的溶液对消化道黏膜进行染色，然后镜下进行观察和诊断的内镜技术。镜下诊断EGC 常用的染色液包括美兰、靛胭脂、醋酸、肾上腺素等。根据着色反应，通过在可疑病灶喷洒染色剂使病变部位与周围正常组织产生颜色对比，可以发现白光内镜下容易遗漏的微小病变。荟萃分析显示，CE 对EGC 的诊断准确率高于白光内镜，具有较高的诊断效能[9]。

1.2 放大内镜（magnifying endoscopy，ME）

ME 又被称为显微内镜，其在白光内镜的基础上增加变焦镜头，可使黏膜组织光学放大1.5～150 倍。ME可以更为清晰地观察MV 和MS 的改变，帮助内镜医师初步评估病灶的性质，从而有针对性地对病灶进行病理活检，可以大幅提高EGC 的检出率[10]。

1.3 超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）

EUS 是结合了超声探查的内镜检查技术，该项技术将微型高频超声探头安置在内镜顶端，在对病灶进行内镜下观察的同时，可以对病灶的层次组织进行实时超声探查。EGC 在超声内镜下的典型表现是不规则的低回声、黏膜层及黏膜下层结构紊乱、破坏或增厚，EUS 对病灶的浸润深度及是否存在淋巴结转移有较好的诊断价值[11]。

1.4 窄带成像技术（narrow band imaging，NBI）

NBI 是一种利用滤光器过滤掉内镜光源的宽带光谱，仅留下540 nm 和415 nm 波长的绿、蓝色窄带光谱的内镜检查技术。NBI 能够精确观察黏膜的上皮形态，如上皮腺凹结构及上皮血管网的形态，用于微小病灶的早期发现与诊断，并且可以联合ME 观察病灶的微细结构，进一步评价其特性并预测组织病理学结果。研究显示[12]，NBI 联合ME 能够提高EGC 的诊断准确性和敏感性。

1.5 共聚焦激光显微内镜（confocal laser endomicroscopy，CLE)

CLE 是一种新兴的内窥镜成像技术，能够以显微水平的分辨率对活组织进行实时细胞水平成像，目前主要包括整合式共聚焦激光显微内镜（endoscope-integrated confocal laser endomicroscopy，eCLE)和探头式共聚焦激光显微内镜（probe-based confocal laser en domicroscopy，pCLE）[13]。其原理是在内窥镜镜头整合一个共聚焦激光探头，产生激光束，以特殊的荧光剂（静脉注射荧光素钠或表面喷洒吖啶溶液等）为媒介，使用激光激发而产生局部组织图像，并将扫描的图像放大1000 倍。CLE 可以清晰地观察到胃小凹的形态、开口、组成细胞及小凹之间的间质成分，能够快速、准确地对不同分化程度、不同起源的早期病变做出诊断[14]。研究显示[15]，CLE 对EGC 的诊断准确率可达90.7%，敏感性可达88.9%。CLE 诊断EGC 有着巨大的优势，未来可能作为一种能替代病理活检的新技术广泛应用于临床。

2 早期胃癌的内镜下治疗

2.1 内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）

EMR 是一种较为简单的内镜技术，其结合了内镜下息肉切除术和内镜黏膜下注射术，主要利用高频电刀将病变黏膜完整切除，适应证为直径＜2 cm，局限于黏膜层的分化型肿瘤，由于EMR 治疗EGC 的适应证局限，局部复发率高[16]，现已被ESD 所取代。

2.2 ESD

ESD 是一种由EMR 的基础上发展起来的内镜技术，经过近20 年的发展，ESD 已经广泛应用于EGC 的治疗[17]。ESD 手术步骤一般包括以下几步：①确定病变范围后在病灶边缘3～5 mm 处进行电凝标记；②选用合适的注射液体（如生理盐水、甘油果糖、透明质酸钠等）进行黏膜下注射，将病灶抬起；③沿标记点切开黏膜；④对病变进行黏膜下剥离。由于ESD 相比外科手术具有明显的优势，如治疗费用低、术后恢复快、切除病灶更加精确、保留消化道的正常解剖结构从而提高患者的术后生活质量等，目前已经是EGC 的首选治疗方式[18]。ESD 最常见的并发症为出血和穿孔，其发生率分别为5.8%和3.4%[19-20]。ESD 术后需重点关注复发[21]、同时癌（发生率约为6.8%）[22]及异时癌（发生率为2.7%～15.6%）[23-25]的发生，均可通过定期内镜下随访发现。

2.3 内镜下全层胃壁切除术（endoscopic full-thickness resection，EFTR)

EFTR 是一种在内镜下确定肿瘤范围，于病变周围标记、切口，并逐层切开，将肿瘤连同消化道管壁全层一并切除的技术[26]。该技术在切除病变的同时伴有主动性穿孔和管壁的缺损，术后需使用金属夹夹闭[27]。由于EGC 存在淋巴结转移的风险，因此在EFTR 的基础上开发了新的术式：新经自然腔道内镜手术（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES），即EFTR+前哨淋巴结清扫术，但该技术目前应用较少，其安全性和预后仍有待研究。

2.4 腹腔镜联合内镜手术（laparoscopic endoscopic cooperative surgery，LECS)

LECS 是指利用内镜和腹腔镜同时从黏膜层和浆膜层对肿瘤进行标记，在黏膜层行ESD 术，在浆膜层利用腹腔镜沿ESD 的切除线将剩余黏膜进行切除，并将肿瘤翻转至腹腔，是一种将胃的切除范围最小化的新技术[28]。由于LECS 为主动穿孔，存在术后腹腔感染以及肿瘤细胞腹腔种植的风险，为了降低这些风险而开发出了一些改良术式，主要有以下几种，①倒置LECS：与LECS 的主要区别在于剥离浆膜层后将肿瘤翻转至胃腔；②非暴露的内窥镜翻壁手术：其从浆膜层一侧确定切除线，操作时将肿瘤翻转至胃腔，并在缝合过程中放入手术海绵作为间隔物避免主动穿孔；③腹腔镜和内镜联合治疗肿瘤的清洁非暴露技术：该技术在腹腔镜下切开浆肌层而不切开黏膜层，利用胃黏膜的延展性将肿瘤拖至浆膜外，以闭合器闭合胃腔，标本经腹腔取出，是一种不打开胃壁的全层切除技术；④闭合式LECS[29-30]：其从黏膜层一侧确定手术切除线，将海绵垫片放在浆膜面，通过缝合浆膜面，将垫片固定在缝合线中央然后缝合浆肌层，使病变和垫片翻至胃腔内进行切除。这些术式尚未广泛应用于临床，其效果仍需长期追踪[31]。