任思锜，赵峰，虞鹤鸣*

(1.南京中医药大学，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学附属南京中医院，江苏 南京 210001)

抑郁症是一种精神病性情绪障碍[1]，主要表现为情绪消极、思维迟缓、意志活动减退、认知功能损害及躯体症状等。早在2002年，世界卫生组织(WTO)就将抑郁症列为全球第四大最严重的致残原因，并预测到2030年它将成为第二大致残原因。WTO[2]报告截止到2015年为止，全球的抑郁患者已经高达3.22亿，全球抑郁患病率约为4.4%，我国的患病率约为4.2%。传统抗抑郁药物作用靶点单一，副作用明显，中药复方逍遥散已被证实能够多靶点、安全有效发挥抑郁作用，成为近年来的研究热点之一。

1 逍遥散治疗抑郁的中医理论依据

中医学根据抑郁症的临床表现将其归于情志病，其主要病位在肝，与心、脾密切相关。《灵枢·本神》有云:“肝，悲哀动中则伤魂，魂伤则狂忘不精”“肝气虚则恐，实则怒”。《医碥》言:“郁则不舒，则皆肝木之病矣。”肝为藏血之脏，性喜条达而主疏泄，若七情郁结，肝失条达，肝体失养，皆可使肝气横逆。《灵枢·本神》曰：“所以任物者谓之心，心主宰着人的躯体和意识情感。”《灵枢·平人绝谷篇》曰：“神者，水谷之精气也”。神疲食少，是脾虚运化无力之故。脾虚气弱则统血无权，肝郁血虚则疏泄不利。黄晓楠等[3]通过观察通过107例抑郁患者，发现肝郁脾虚型抑郁在全年及每个季节都是分布最多。逍遥散出自《太平惠民和剂局方》，主治肝郁血虚脾弱证，由白芍、茯神、白术、当归、柴胡、薄荷、甘草、煨生姜组成，具有调和肝脾，疏肝解郁，养血健脾之效。尹冬青等[4]采用二项Logistic回归分析抑郁症，从而得出其基本病机为肝郁脾虚，痰湿内停。以上均为逍遥散治疗抑郁症提供了充分的理论依据。

2 逍遥散组方的药理作用研究

逍遥散作为组方整体代谢的体内途径尚未见报道，目前研究多集中在其单药的化学成分及其药理研究。

2.1 君药

本方中柴胡疏肝解郁，使肝气得以调达，为君药，现代药理研究[5-6]表明柴胡的抗抑郁作用与剂量和炮制方法有关，柴胡剂量为3～6 g时，其作用偏向于疏肝解郁，另外高剂量生柴胡与醋柴胡抗抑郁作用较显著，低剂量酒柴胡与鳖血柴胡的抗抑郁作用较明显。柴胡提取物具有一定的抗抑郁作用，如柴胡皂苷a[7]能通过调节炎症因子，改善相关通路，调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能从而发挥抗抑郁作用。

2.2 臣药

疏肝理气之药必须配合养血和血之当归、白芍，才可以从根本上解决肝郁。芍药苷[8]可以浓度依赖性地保护PC12细胞免受谷氨酸(Glu)诱导的损伤，对神经具有一定保护功能。实验研究表明白芍[9]提取物可能通过作用于单胺类神经递质抑制炎症因子起到抗抑郁作用。此外柴胡芍药组合[10]能更好的发挥抗抑郁作用，明显改善病理组织状况。当归水提物[11]可能通过提高海马组织中单胺类神经递质和神经营养因子(BDNF)的含量来实现抗抑郁作用。刘亚敏等发现当归水提物显著缩短模型小鼠悬尾(TST)、强迫游泳不动时间(FST)，还能增加小鼠海马组织5-HT(5-羟色胺)、NE(去甲肾上腺素)、DA(多巴胺)、BDNF的含量。宫文霞等[12]运用UPLC-PDA技术对逍遥散抗抑郁有效部位及当归相应部位的指纹图谱进行匹配，发现阿魏酸松柏酯、藁本内酯、Z-丁烯基苯酞可能为当归贡献逍遥散抗抑郁作用的活性成分。

2.3 佐使药

见肝之病，知肝传脾，当先实脾。白术、茯苓健脾守中，防肝气来犯。宫文霞[13]、高耀[14]分别通过动物实验及构建网络通路发现白术内酯缩短小鼠FST和TST的不动时间，从而发挥抗抑郁作用。汤娟等[15]发现硫酸茯苓多糖(SP)能够降低CUMS模型大鼠FST时间，增加自发活动时间、糖水摄入量及糖水偏爱百分比，减轻海马神经元损伤，进而发现SP可能增强海马GluR1受体功能，上调海马p-CREB和BDNF蛋白表达来发挥抗抑郁作用。甘草抗抑郁的主要成分为黄酮类成分。程瑞凤等[16]复制CUMS大鼠模型，发现甘草总黄酮能够使抑郁大鼠在旷场实验中水平活动、垂直活动和修饰次数明显增加，FST、TST不动时间明显延长及粪便粒数显著减少。Wang等发现甘草[17]中的提取物脂蛋白和异硫蛋白可能是通过升高小鼠海马、下丘脑和皮层中5-HT和NE而产生抗抑郁作用。

逍遥散用法中加入薄荷少许，疏散郁遏之气，透达肝经郁热，烧生姜温胃和中。薄荷具有疏肝解郁，镇静安神的作用，其主要成分为L-薄荷醇[18]。姜圆圆等[18]筛选出了L-薄荷醇及其衍生物的抗抑郁活性效果最佳的为薄荷醇苯甲酸酯(LM1)，并且发现LMI可能是通过作用于Glu、GABA(γ-氨基丁酸)、5-HT和DA神经系统而发挥抗抑郁作用。对成年雄性[19]Wistar Kyoto(WKY)大鼠(一种可能的抑郁模型)注射不同剂量的姜黄素，在急性发作后1 h和最后一次慢性注射后18～20 h，测量了大鼠的OFLA(开阔地运动能力)和FST，发现姜黄素对FST固定性的剂量依赖性降低，而对OFLA没有任何显著影响。研究结果显示姜黄素类抗抑郁可能是通过增加神经营养活性来发挥作用。

3 逍遥散抗抑郁的作用机制研究

3.1 逍遥散对单胺类神经递质的影响

Gutknecht[20]实验发现5-HT通过促进对压力作用的编码来介导对环境逆境的行为反应增加负面情绪。5-HT系统的紊乱和情绪抑郁、食欲减退、昼夜节律紊乱、内分泌功能紊乱、性功能障碍、活动减少等密切相关[21]。贾广成等[22]研究发现与空白组比较，逍遥散及其类方能够不同程度地缩短大鼠FST时间，逍遥散组对大鼠脑突触体摄取5-HT、NA和DA均有抑制作用，进而说明逍遥散可能通过抑制单胺类神经递质来实现抗抑郁的作用。IDO1与TPH2通过调控5-HT影响机体对应激刺激的敏感性。焦海燕等[21]制备慢性束缚应激(CRS)大鼠肝郁脾虚证模型，证实了模型组大鼠较对照组的TPH2 mRNA表达水平降低，而IDO1 mRNA的表达升高。逍遥散与氟西汀对TPH2与IDO1均有一定的调节作用，且逍遥散的调节作用更为明显，进而说明逍遥散可能通过调节海马TPH2与IDO1的表达水平进而影响5-HT的含量。刘金伟等[23]研究发现嗅球摘除抑郁模型大鼠与正常组相比体质量下降、敞箱活动中水平与垂直活动均增加、糖水消耗量降低，水迷宫实验中定位航行潜伏期明显延长，探索实验中穿越平台的次数显著降低，海马部位5-HT含量明显下降。与模型组比较，逍遥散能够对抗模型动物体质量下降，减少站立次数或穿越格子数，增加模型大鼠的糖水消耗量，并且能一定程度上改善模型大鼠的学习记忆能力。此外，逍遥散对海马和皮质中5-HT和DA含量的异常有不同程度的改善作用。

3.2 逍遥散对HPA轴的影响

长期慢性应激可以损伤海马对HPA轴的抑制作用[24]，影响到血清糖皮质激素水平。高水平的糖皮质激素促进脑中兴奋性氨基酸的释放，进而过度激活谷氨酸受体，从而导致神经元损伤。因此，谷氨酸的过度释放会导致Ca2+稳态失调，从而触发自由基的产生和氧化应激反应，线粒体功能障碍，并最终导致细胞死亡。长期应激状态下，HPA轴功能持续亢进，高皮质酮/醇血症对大脑海马神经元细胞造成严重损伤，引起HPA轴负反馈功能减弱，进一步加重高皮质酮/醇血症，恶性循环。富文俊等[25-26]实验发现逍遥散可通过下调慢性应激损伤大鼠下丘脑室旁核区CRH mRNA表达及上调海马区GR(糖皮质激素受体)阳性表达从而部分恢复慢性应激大鼠HPA轴负反馈功能，起到减轻应激症状的疗效。

3.3 逍遥散对BDNF的影响

实验研究表明，使用药物增加大鼠脑内的BDNF含量能起到一定的抗抑郁作用。彭希等[27]研究发现逍遥散能提高模型小鼠体质量、自主活动及糖水消耗量，并有提高模型动物血清BDNF含量，且对模型动物海马部位pERK1/2的表达量有提高趋势，显著增加模型小鼠海马BDNF、CREB mRNA及皮质BDNF mRNA的表达量。说明逍遥散对CUMS结合孤养的小鼠抑郁模型可能通过干预BDNF/CREB信号途径的关键分子的表达与功能发挥抗抑郁作用。

3.4 逍遥散对炎症因素的影响

细胞因子的过度增长，如IL-1β，TNF-α和IL-6可促发核因子κB，进而激活氧化应激反应，激发环氧化酶-2，引起神经细胞的损伤和凋亡。氧化应激反应释放的神经毒性因子如NO，Glu等，除了直接损伤神经细胞之外，还可以引起促炎因子的释放增加，互相作用，进一步破坏神经细胞[28]。于林等[29]通过实验发现抑郁模型组大鼠海马组织5-HT浓度显著降低，IL-1βmRNA、IL-6mRNA、TNF-α mRNA表达显著升高。加味逍遥散模型大鼠具有明显抗抑郁作用，通过抑制这些炎性因子的过度表达，增加大鼠海马组织5-HT的含量来改善大鼠抑郁症状。

3.5 逍遥散对肠脑轴的影响

中枢神经与胃肠系统通过神经-内分泌-免疫轴互相作用[30]。抑郁症常常会有胃肠功能障碍的表现，龚锡平[31]观察发现逍遥散能明显提高CUMS大鼠的糖水消耗率，对抗血清胃动力素及胃泌素水平的降低，阿米替林同样具有提高胃动力素的作用，考虑可能与5-HT提高激动肠道5-HT3受体有关。于林等[32]发现抑郁大鼠的胃肠功能明显下降，血清SS(生长抑素)显著升高和GAS(胃泌素)显著下降，而中、高剂量组加味逍遥散能明显降低血清SS含量，高剂量组能明显升高血清GAS含量。推测加味逍遥散可能是通过脑肠轴途径调整脑肠肽的异常水平来改善抑郁状态小鼠的胃肠功能。田俊生等[33]发现氟西汀及逍遥散干预后CUMS大鼠盲肠组织中丙氨酸、丝氨酸、谷氨酸等减少，氟西汀组棕榈酸、硬脂酸升高，且与模型组比较具有显著性差异。

4 逍遥散抗抑郁的临床应用研究

4.1 妇产科疾病伴有抑郁

4.1.1 乳腺癌并发抑郁症

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，抑郁是乳腺癌常见的并发症之一，从中西医角度均证实抑郁和乳腺癌具有相关性[34]。龚时夏[35]将60例乳腺癌并发抑郁症患者随机分组，对照组30例采用单纯心理治疗，治疗组在此基础上加用逍遥散，结果显示治疗组临床疗效优于对照组，治疗组治疗后T细胞亚群指标CD3、CD4、CD4/CD8指标明显提高，差异均具有统计学意义。王海明等[36]将134例乳腺癌术后患者随机分组，每组67例，两组患者均予术后常规辅助治疗，治疗组加用逍遥散，治疗4周后治疗组患者治疗后HAMD评分低于对照组，治疗组中医证候疗效总有效率及生活质量评分、治疗后NK细胞及T细胞亚群水平均高于对照组，差异均有统计学意义。两组试验均能说明逍遥散能有效缓解乳腺癌术后患者的抑郁情绪，提高患者免疫功能。

4.1.2 围绝经期并发抑郁

郑春艳等[37]通过将围绝经期综合征伴抑郁女性200例随机分组，观察组逍遥散治疗，对照组采用帕罗西汀联合激素替代治疗。两组患者绝经期指数(KMI)总评分、HAMD评分较治疗前均下降，且治疗组KMI指数、HAMD评分及不良反应均较观察组低，差异有统计学意义。

4.1.3 妊娠期并发抑郁

吕敏等[38]通过观察42例妊娠期抑郁症患者，治疗组予逍遥散，对照组予安慰剂治疗，发现治疗后两组HDRS评分均低于治疗前，治疗组与对照组HDRS评分比较，差异均有统计学意义。治疗后两组AST均升高，妊娠34周时，两组胎儿B超测量值比较，差异均无统计学意义。说明逍遥散明显改善妊娠期抑郁患者的HDRS评分，减轻患者抑郁程度，且不良反应少。

4.2 心脑血管疾病伴随抑郁

4.2.1 卒中后抑郁

袁磊等[39]将80例卒中后抑郁(PSD)的患者随机分组，对照组口服艾司西酞普兰；治疗组在此基础上加用逍遥散，4周后结果显示治疗组有效率优于对照组，结果有统计学意义。两组TESS(副反应量表)评分差异无统计学意义。张方[40]将80例PSD患者随机分组,在药物治疗基础上,对照组予黛力新,治疗组在对照组的基础上加用逍遥散。结果显示治疗组的有效率明显高于对照组,逍遥散联合黛力新治疗PSD不仅能明显改善患者的抑郁症状,而且能促进神经功能的恢复。

4.2.2 帕金森(PD)后抑郁

黄燕苹[41]观察40例PD后抑郁患者纳入研究，对照组予经颅磁刺激治疗，治疗组加用逍遥散，疗程为4周，结果显示治疗组HAMD评分及中医证候积分较对照组效果更好，但对认知及运动症状的改善方面，无统计学差异。

4.2.3 癫痫共病抑郁障碍

全淑林等[42]将60例癫痫共病抑郁障碍患者随机分组，在常规抗癫痫治疗的基础上，治疗组给予逍遥散加味，对照组给予帕罗西汀。2个月后治疗组总有效率显著高于对照组，治疗后两组HAMD总评分与治疗前比较均有下降，治疗组HAMD评分、SERS评分均低于对照组，差异有统计学意义。

4.2.4 痴呆伴抑郁

周云等[43]将80例痴呆伴抑郁的患者随机分组，两组均口服盐酸多哌奈齐，治疗组在此基础上加用逍遥散，对照组予艾司西酞普兰，结果显示3个月后两组治疗后HAMD、MMSE评分比较差异均无统计学意义，治疗后两组的HAMD评分均较治疗前减低，对照组优于治疗组，MMSE评分较治疗前升高，治疗组优于对照组，证实了逍遥散治疗老年性痴呆伴抑郁患者有一定临床疗效，能够显著改善患者的抑郁情绪，一定程度上改善认知功能。

4.3 消化系统疾病伴随抑郁

4.3.1 功能性便秘伴抑郁

刘经州等[44]90例慢性功能性便秘伴焦虑抑郁患者随机分组，在生物反馈治疗基础上观察组口服逍遥散，对照组口服黛力新，结果显示观察组的排便及焦虑抑郁改善情况均优于对照组，说明逍遥散加生物反馈治疗能够有效缓解患者临床症状。

4.3.2 慢性萎缩性胃炎伴抑郁

周林燕等[45]将192例老年慢性萎缩性胃炎伴抑郁患者，分为治疗组107例和对照组85例。在三联疗法治疗慢性胃炎的基础上，治疗组加用逍遥散，对照组加用帕罗西汀。8周后两组患者症状均有所改善，治疗组患者在治疗恶心呕吐、食欲下降、睡眠障碍等症状低于对照组；治疗组患者慢性胃炎的总有效率显著高于对照组，且差异具有统计学意义；对照组患者抗抑郁治疗后出现的不良反应高于治疗组；但是两组患者HAMD评分和HAMD评分减分率无明显差异。

5 讨论

逍遥散具有悠久的临床应用历史，是治疗肝郁血虚，脾失健运病证的经典方剂，逍遥散发挥作用的主要成分包括异鼠李素、槲皮素、山柰酚、柴胡皂苷、芍药苷、芍药内酯苷、阿魏酸、甘草苷、甘草酸、白术内酯等[46]。目前抑郁症的发病机制研究主要集中在单胺类神经递质，炎症因子，HPA轴以及肠脑轴等几个方面，在影响细胞自噬、修复血脑屏障方面研究较少，未来可以从这些方面更加深入研究。在临床研究中，逍遥散的运用报道主要集中在妇产科、心脑血管、消化系统等疾病伴随抑郁这三个方面，但缺乏高质量的临床随机对照的证据，对逍遥散整体作用机制的研究还少见报道，未来可以从代谢组学、网络药理学等角度来阐述逍遥散的整体作用机制；除此之外，近年来，中药在抑郁症治疗靶标的研究中取得了较大进展，其中多基于“单胺类神经递质”学说发展而来，从多个靶标入手研究及发现抗抑郁中药复方或将成为发展趋势，为中药抗抑郁新药的开发提供更多思路和灵感。