仲 喆 徐 敏 陈韦洁 高 欢 叶 民

南京医科大学附属明基医院神经内科，江苏南京 210019

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是以黑质纹状体退行性病变为特点的全球第二常见的慢性神经退行性疾病，全球发病率为（8～18）/10 万，并且预估至2030 年，患者人数会翻至1 倍[1]，对于如此庞大的群体，左旋多巴一直是治疗PD 及其运动症状的金标准。但是，随着病情的进展，左旋多巴剂量的不断提高，各种运动并发症的风险也随之上升，左旋多巴诱导的异动症（levodopa-induced dyskinesia，LID）就是PD 患者长期左旋多巴治疗后出现的一种运动障碍类型。LID 是一种累及面部、颈部、手臂、腿部和轴向肌肉的不规则运动，临床根据左旋多巴血药浓度大概分为3 种类型：剂峰异动、双向异动、关期肌张力障碍。研究发现经过5 年的左旋多巴治疗，超过50%的患者出现了异动，经过10 年的治疗，80%～90%患者出现了异动[2]，面对越来越庞大的人群，针对LID进行有效的管理越发成为临床医生一个严峻挑战。本文较详细阐述目前国内外异动症最新治疗方案，为日常临床工作提供参考。

1 LID 的病理生理

LID 的发病机制尚未完全明确，目前认为是多种因素使多巴胺（Dopamine，DA）受体受到脉冲样刺激，这种非生理性的刺激引起纹状体可塑性和突触间信号通路的改变，导致基底节至皮层之间输出通路的异常，促使LID 的发生。其中黑质纹状体退行性改变与外源性左旋多巴补充是DA 受体脉冲样刺激的基础[3]。需要特别注意的是左旋多巴典型药代动力学，较短半衰期，吸收代谢快，血浆浓度波动较大更会加重脉冲样刺激，并且引发纹状体多巴胺能受体的超敏化。特别是多巴胺D1 受体的超敏作用会导致细胞内信号级联反应[包括D1/细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）]信号通路等，从而导致异常基因表达和蛋白质合成，诱导LID 的发生[4]；另一方面，复杂的非DA 类神经递质如谷氨酸能、5-羟色胺能（serotonin，5-HT）、腺苷、乙酰胆碱、肾上腺素和大麻组胺类等也参与LID 的形成。

2 LID 的治疗

LID 治疗第一步应该正确识别相应的类型，调整对应的治疗方案。目前应对剂峰异动首先应减少左旋多巴的治疗剂量，但这有可能会加重PD 症状，另一种方法是更频繁添加小剂量左旋多巴；双相运动障碍的治疗更为复杂，可以尝试减少左旋多巴的每日剂量，或添加DA 受体激动剂；关期肌张力障碍应与双相运动障碍分开，按照剂末现象一样处理，建议添加DA激动剂或者COMT 抑制剂延长开期时间等。此外基于现代个体化医学概念正变得越来越流行，在治疗LID时，需要考虑特定个人需求、性别差异、潜在神经递质功能参与的LID 的临床亚型，以及遗传学和药物遗传学等。

2.1 非药物治疗

LID 的非药物治疗中，仅脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）和单侧苍白球切开术被证明是有效的。目前有关物理疗法、重复经颅磁刺激、单侧丘脑下切开术及丘脑刺激等研究并未提供足够的证据来支持这些方案[5]。

2.1.1 脑深部电刺激

DBS 越来越多的成为晚期PD 患者、药物难治性患者、合并运动并发症患者的首选方法。目前针对LID主要有丘脑底核（STN）和GPi 两个常用靶点，并且在涉及DBS 治疗的荟萃分析中，观察到两种靶刺激对运动症状和运动障碍改善的相似作用[6]，但两者在减少运动障碍的机制并不相同。GPi 可能通过刺激多巴胺能途径抑制GPi 异常电活动及改善基底核团电信号失衡而产生抗运动障碍作用，而STN 则通过降低更多的多巴胺能药物来减少运动障碍[7-8]。目前关于STN与GPi 对LID 治疗效果的争论一直没有停止，在最近的一项meta 分析中显示，GPi 在减少LID 方面整体优于STN，但STN 相比GPi 可以明显减少左旋多巴每日剂量，除此还应该根据患者的具体临床特点和需求评估DBS 的选择，如果主要目标是降低左旋多巴药物剂量，STN 核团则是优选的考虑（但需警惕药物减量所带来精神问题），如果合并步态异常或者中线症状明显易跌倒患者，GPi 则是可取的[9-10]。目前关于DBS 抗运动障碍的具体机制仍需进一步深入研究。

2.1.2 单侧苍白球切开术

单侧苍白球切开术是DBS 术开展之前国内外治疗PD 的主要手术方式之一，并且较早地显示出抗运动障碍的能力。Vitek 等[11]在一项高质量随机临床研究中发现，在为期6 个月的随访中，单侧苍白球切开术在降低LID 方面优于药物治疗，并且得到Essekink等[12]的支持，在随后一项为期4 年的随访中，苍白球切开术组的临床运动障碍评分量表评分显著降低。然而由于其带来较明显的副作用，以及易复发等问题逐渐被DBS 所取代。

2.2 药物治疗

药物治疗目前主要聚焦在两个部分，第一部分是基于提供相对持续的左旋多巴刺激基础上研发左旋多巴新制剂或新给药方法，第二部分则针对多种非多巴胺能系统产生抗运动障碍效应，本文也会讨论其他具有潜在治疗意义的药物。

2.2.1 提供持续的DA 刺激

2.2.1.1 新型DA 制剂 目前新制剂主要集中在优化左旋多巴的药代动力学及生物利用度。IPX066 是一种卡比多巴-左旋多巴的缓释口服胶囊，它可以不同速率溶解含有左旋多巴与卡比多巴的胶囊，最终提供相对稳定的血药浓度，进而降低运动障碍的发生。其在治疗LID 上具有广阔的前景[13]。AP09004 是一种新型卡比多巴-左旋多巴胶囊，其通过特殊手风琴结构延长胃滞留时间，从而增加药物吸收，并在随后两期临床试验中显示出其降低关期时间，且没有增加运动障碍的发生[14]。目前还有如DM1992，XP21279 等由于其在胃肠道特殊的吸收作用，释放时间更长，血浆浓度上升更平滑，但对LID 影响的数据尚不足[15]。

2.2.1.2 COMT 抑制剂 COMT-抑制剂（恩他卡朋、托卡朋、奥卡朋）通过提供较稳定左旋多巴浓度减少DA受体脉冲样刺激进而降低LID 的发生，奥卡朋是最新的第三代COMT 抑制剂，其功效与良好耐受性得到了来自33 项临床研究超过1000 例PD 患者的数据支持。来自两项Ⅲ期研究的数据显示，与安慰剂比较，可以在不增加运动障碍情况下减少关期，延长开期时间，并可以持续近1 年[16]。但是在服用奥卡朋时，应适当减少左旋多巴的每日剂量或延长服药时间来避免运动并发症发生。

2.2.1.3 皮下阿扑吗啡 阿扑吗啡是一种对D1 和D2受体具有超强亲和力并且具有较短半衰期的DA 激动剂，最初的一项来自21 个对照研究涉及390 名患者的荟萃分析显示LID 发生率平均降低了36%[17]，最近的多中心真实事件观察研究报告表明，皮下阿朴吗啡输注能够减少运动障碍的发生，并在可改善情绪、幻觉、记忆力等非运动症状[18]。并且Katzenschlager 等[19]在随后一项随机双盲对照研究中（n=107）证实阿扑吗啡能显著缩短关期时间，延长开期，且不增加LID风险，但应考虑其精神相关不良事件，及皮肤症状（结节、血管炎）等副作用。

2.2.1.4 左旋多巴-卡比多巴肠凝胶（LCIG）连续空肠内输注 LCIG 可以绕过胃吸收排空的等问题使血浆内DA 浓度维持相对稳定水平，回顾性与前瞻性研究已经证实了其抗运动障碍的作用。Olanow 等[20]在一项随机双盲对照试验中发现其与口服速释左旋多巴-卡比多巴片比较，LCIG 显着增加了其开期时间，且没有提高运动障碍的风险。此外在262 例PD 病例中，对LCIG 的长期安全性和有效性进行了54 周的评估，手术和器械相关损伤的比例很高（94%），但不良发生率随着时间推移不断降低[21]。目前Meloni 等[22]指出部分晚期PD 患者在LCIG 治疗后出现双相运动障碍，并在尝试增加LCIG 的早晨剂量或夜间添加DA 能药物后其运动障碍的时间与严重程度都逐渐降低[23]。

2.2.2 非DA 能药物

2.2.2.1 金刚烷胺 NMDA 受体拮抗剂金刚烷胺是PD中最常用也是研究最多的抗运动障碍药物之一。自从Schwab 等[24]在1969 年第一次将金刚烷胺用于PD 治疗后，随后针对其抗PD 疗效的探究一直没有停止，特别是其抗LID 的作用逐渐被认识与接受，到目前为止金刚烷胺是唯一被指南推荐治疗LID 临床有效的药物[5]。虽然金刚烷胺的安全性是可接受的，但是由于较大的剂量才具有抗运动障碍的原因，并伴随着视力模糊、头晕、幻觉、周围水肿、泌尿系统问题等副作用，这些都缩小了其治疗窗口[25]。最近，美国食品和药物管理局（food and drug administration，FDA）批准了一种新的缓释配方ADS-5102，其在一项EASE LID 试验中，与安慰剂组比较，夜间使用ADS-5102（274 mg）可有效降低12 周的LID 评分，并且具有良好的安全性与耐受性[26]。目前需要更多的研究来比对ADS-5102临床效果。

2.2.2.2 氯氮平 指南推荐将非典型的精神抑制药氯氮平视为对LID 的治疗为可能有用[5]，该建议基于一项单项双盲安慰剂对照试验的结果，试验表明50 例患者经过10 周氯氮平治疗后，平均LID 时间减少了1.7 h，而运动评分并未恶化[27]。氯氮平抗运动障碍的作用机制尚不清楚，可能是由于对D1 和或5-HT2A 受体的拮抗作用，5-HT 神经元会代偿性将L-DOPA 脱羧成DA，然而其缺乏正常生理性调节机制，这会导致DA释放不受控制，加重DA 受体脉冲样刺激促进LID 的发生[28]。但是严重不良事件（粒细胞减少，心肌炎，癫痫等）及潜在风险限制了氯氮平在临床实践中的使用[29]。

2.2.2.3 左乙拉西坦 左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药，已在PD 的实验动物模型中显示出抗运动障碍的作用，但在随后临床试验中产生相互矛盾的结果，一项双盲对照研究中，38 例患者在每日缓慢滴定量达1000 mg 的左乙拉西坦能够降低LID 出现时间，并且具有良好的耐受性[30]。但在一项最新的荟萃包含7 项临床试验（n=150）中，4 项研究报道其具有轻微的抗运动障碍作用，其余均未表现出任何抗运动障碍作用，目前需要更多的随机对照试验来评估其抗运动障碍效果[31]。

3 讨论

LID 是PD 中研究最多，但治疗最不理想的并发症之一，除了其病理生理复杂外，LID 复杂的临床症状也给治疗带来了困难。目前除了上述所列出的治疗，针对谷氨酸能、5-HT 系统、胆碱能系统以肾上腺素能等各种药物均不同程度在临床前试验中显示出抗LID 的潜在疗效，但是如何从动物模型中的积极疗效转换到临床上是个难题，未来应聚焦于建立合适的动物模型指导药物的研发，进一步改善左旋多巴药物的药效动力学与生物利用度，未来可以为LID 患者提供更精准有效的治疗。