任艳荣 于 磊

1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古呼和浩特 010059；2.内蒙古自治区人民医院肾内科，内蒙古呼和浩特 010017

近几年2 型糖尿病（T2DM）患病率不断增加，目前发现大约40%的T2DM 患者将发展为糖尿病肾病（DN），是全球终末期肾病（ESRD）大幅增加的最主要因素。全球现有300 多万例患者正在接受ESRD 的治疗,预计到2035 年将增加到500 多万例患者[1]。因此，寻找新的治疗糖尿病的药物,延缓DN 的进展，是国内外的研究热点。最近发现，钠－葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（SGLT-2i）通过抑制近端肾小管葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄来降低血糖，还通过降脂、降压、降尿酸及减轻体重、钠平衡和容量状态、抑制氧化应激等多种机制延缓肾功能进展，受到了广泛的关注。此外，SGLT-2i 介导的糖尿随着血糖浓度和肾糖阈的降低而减少，单独用药不会发生低血糖风险。因此SGLT-2i 因其独特的作用机制，成为治疗T2DM 及DN 新的重要靶点药物。因此，结合最新的相关研究，本文对SGLT-2i 在DN 患者中肾脏保护机制及安全性进行系统综述。

1 SGLT-2i 的降糖机制

肾脏在维持机体葡萄糖稳态方面起着重要作用，健康肾脏每天滤过约160 g 的葡萄糖，其中约99%都通过近端肾小管重吸收，维持机体稳定的空腹和餐后血糖水平[2]。近端肾小管重吸收葡萄糖是由钠－葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）1 和SGLT2 转运体介导，其中约有90%的葡萄糖重吸收由SGLT2 介导，其余10%由SGLT1 介导[2]，而糖尿病患者肾小管细胞SGLT2 表达上调，使肾小管重吸收葡萄糖的能力增加，肾糖阈升高，血糖升高[3]。所以SGLT-2i 通过选择性结合SGLT2 受体，抑制肾小管葡萄糖的重吸收，可以降低肾糖阈，增加尿糖排泄，达到明显的降血糖目的。

2 SGLT-2i 改善肾脏预后的作用

对近几年SGLT-2i 随机对照试验进行系统回顾和荟萃分析发现[4]，SGLT-2i 显著降低透析、移植或肾脏疾病死亡的相关风险（RR=0.67)，降低ESRD 风险（RR=0.65)，降低急性肾损伤风险（RR=0.75)，这些结果几乎在所有的研究中均具有一致性。此外，最新的DAPA-CKD 研究[5]，探索SGLT-2i 在多个慢性肾脏病阶段（包括糖尿病和非糖尿病）中的有效性和安全性的临床试验，结果证明在慢性肾脏疾病（CKD）患者中，无论是否患有T2DM，达格列净均显著降低了肾功能衰竭的风险，并减少了心血管死亡或心力衰竭住院治疗的风险，这些结果为使用SGLT-2i 来预防T2DM 患者的肾脏进展提供了实质性证据。

3 SGLT-2i 保护肾脏的机制

糖尿病引起肾脏损害的原因非常复杂，主要是以血管病变为主，此外，T2DM 患者往往合并高血压、高血脂及肥胖等多种危险因素，加速了糖尿病肾病的进展，而以往的治疗手段仍然有限。最新研究发现SGLT-2i 可以通过多个途径发挥对DN 患者的肾脏的保护作用[6]，如降低血糖、血压、血脂、尿酸及减轻体重等多种指标，同时也可改善肾脏氧合和肾内炎症，从而达到综合治疗的目的，进一步延缓肾功能的进展。

3.1 SGLT-2i 的降血糖作用

在T2DM 患者中，近端肾小管SGLT2 的表达上调，SGLT-2i 选择性结合SGLT2 蛋白，抑制肾小管葡萄糖的重吸收，降低血糖水平[7]，达到保护肾脏的目的。Cherney 等[8]对2286 例T2DM 患者随机服用恩格列净或安慰剂进行为期24 周研究，结果发现与安慰剂比较，服用恩格列净患者的糖化血红蛋白（HbA1c）显著降低，使HbA1c达标率显著增加，并发现SGLT-2i 具有更持久的降糖效果[7]。更为重要的发现是在血糖高基线水平下，SGLT-2i 的降血糖作用明显增强，超过其他降糖药物的效果[9]，但van Bommel 等[10]研究发现，当估算的肾小球滤过率（eGFR）＜30 mL/（min·1.73m2）时降糖效果不明显。由于SGLT-2i 的作用方式不依赖于胰岛素，较其他降糖药物发生低血糖的风险低，对患有T2DM 且保留部分肾功能（eGFR＞30 mL/（min·1.73m2）的患者均有效，可以作为优先选择的治疗方案。

3.2 SGLT-2i 的减重、降脂作用

肥胖是T2DM 的主要危险因素之一[11]，而Lee 等[12]发现，接受SGLT-2i 治疗的患者体重减轻了1～3 kg，早期体重下降明显，主要是肝糖原消耗及体液丢失引起，后期体重下降主要是由于皮下和内脏脂肪量的减少[13]。并且随着SGLT-2i 介导的尿糖增加，血糖浓度下降，内源性葡萄糖的生成增加，组织葡萄糖处理减少，脂肪分解加速，脂肪氧化增加，酮体生成增多，肾脏燃料利用逐渐向脂肪底物转移，酮体中β 羟基丁酸可以作为有效的能量底物，降低肾脏的氧耗；另一方面，β 羟基丁酸也作为内源性的生物小分子抑制氧化应激和炎症反应来保护肾脏[14]。也有研究发现在eGFR 降低的患者中，尿葡萄糖虽然减少，但仍会出现体重减轻[8]，可能存在其他的反馈途径减轻体重，这可作为未来研究及应用的新方向。

3.3 SGLT-2i 的降压、降尿酸作用

高血压和高尿酸都是引起慢性肾脏病进展的重要危险因素。在降低血压方面，接受SGLT-2i 治疗后，收缩压平均降低2.46 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压平均降低1.46 mmHg[15]，并且发现SGLT-2i 可以降低24 小时动态血压水平[16]。此外，SGLT-2i 还通过降低肾小球内压力，潜在地延缓DN 患者的肾功能进展[17]。在降尿酸方面，对62 项临床试验进行荟萃分析，发现使用SGLT-2i 使血尿酸（PUA）降低35～45 μmol/L，而且在为期2 年的实验过程中持续存在[18]。这可能是SGLT-2i 抑制了葡萄糖转运蛋白（GLUT9b）的活性，减少尿酸盐的重吸收，增加尿酸排泄，有助于减少DN患者的不良心血管事件和延缓慢性肾脏病的进展[19]。

3.4 SGLT-2i 对血流动力学的影响

随着T2DM 患者肾脏进行性损伤，肾小球高滤过逐渐加重，并伴有尿蛋白增加。肾小球滤液中高水平的葡萄糖促使近端肾小管中SGLT2 和SGLT1 对葡萄糖和钠的重吸收增加，到达远端肾小管致密斑的钠离子减少，激活致密斑感受器，使肾素释放，进而激活肾素－血管紧张素系统（RAAS），导致肾小球高滤过。SGLT-2i 正是利用抑制钠和葡萄糖在近端肾小管的重吸收作用，通过排钠利尿作用降低患者的收缩压和舒张压，同时抑制RAAS 系统，减轻肾脏高滤过，进而保护肾脏[20]。此外，SGLT-2i 也可以改善全身钠平衡和容量状态，同时改善内皮功能和降低血管硬化程度[21]，对心肾起到保护的作用。

3.5 SGLT-2i 对氧化应激的影响

氧化应激引起离子通道和炎症通路的改变，破坏细胞的稳态，是糖尿病肾脏损伤的关键决定因素[22]。正常细胞通过维持高水平的自噬来维持其结构和功能的完整，而T2DM 患者的自噬驱动因子-沉默信息调节因子1(SIRT1)和AMP 激活的蛋白激酶受到显著抑制，足细胞和肾小管细胞的自噬通量减少，增加其对肾脏损伤的易感性，实验发现，增加自噬可改善肾病的病程，SGLT-2i 增强SIRT1 和缺氧诱导因子2 信号，增加糖尿病肾脏自噬和抑制炎症和纤维化作用的基础[23-24]，进一步保护肾脏免受损伤。

4 SGLT-2i 的安全性

SGLT-2i 会增加T2DM 患者泌尿生殖道感染风险，对于有严重反复泌尿生殖道感染病史的女性患者，应慎重考虑使用SGLT-2i[25-26]。此外，SGLT-2i 会增加糖尿病酮症酸中毒大约2 倍的风险[27]，使用时要预防酮症酸中毒。既往有研究发现[28]，SGLT-2i 组截肢事件发生率为2.0%，对照组截肢事件发生率为1.3%，但随机效应模型显示SGLT-2i 与截肢风险的增加没有显著的相关性。SGLT-2i 可能间接破坏钙和磷的稳态，导致骨密度降低，增加跌倒损伤的风险，目前仅在Canvas试验中观察到卡格列净增加骨折风险（HR=1.26；95%CI：[1.04，1.52])[29]。但SGLT-2i 对糖尿病骨骼的真正长期影响尚不清楚，仍需进一步的研究以明确。Iskander 等[30]发现，SGLT-2i 与急性肾损伤风险相关性小，这与之前的研究不同，但仍需更多的研究以证实。此外，研究发现SGLT-2i 的临床不良反应与剂量无关[31]。

5 总结与展望

综上所述，SGLT-2i 是新型2 型糖尿病治疗药物，SGLT-2i 除了降糖作用外，还具有肾脏保护作用，特别是SGLT-2i 可以多通路的改善糖尿病患者肾脏预后。2020 年ADA 指南提出，无论血糖是否达标，合并CKD 的糖尿病患者均建议使用SGLT-2i 治疗。正在进行的临床试验（包括非糖尿病肾病和1 型糖尿病患者）将最终确定SGLT2 抑制是否通过其他机制发挥肾脏保护作用，这将为临床医生提供更多有力证据，指导临床工作。