李洋洋 侯丽辉 李 妍 孙 淼 郝松莉 夏小焱

1.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院妇科，黑龙江哈尔滨 150040；3.海南省妇女儿童医学中心中医科，海南海口 570206

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种复杂、异质性的生殖内分泌疾病，临床或实验室表现为高雄激素血症、稀发排卵和代谢异常。易发生胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、高胰岛素血症（hyper-insulinemia，HIS）、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）（非胰岛素依赖型）、高血脂、心血管疾病、代谢综合征、睡眠窒息、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）和妊娠期高血压疾病等[1]。

IR 是PCOS 的一个重要病理特征，在生殖和代谢异常的发生发展中起重要作用。IR 表现为细胞不能充分响应胰岛素，其中胰岛素受体、胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）或下游效应分子的异常改变都会导致胰岛素信号传导异常。这些变化使肌肉和脂肪组织中的葡萄糖摄取减少并改变代谢水平[2]，而机体为维持相对正常的血糖水平，从而代偿性地增加胰岛素的分泌，形成HIS。

近年来，胰岛素增敏药物被广泛应用于PCOS 患者。它们可以改善PCOS 患者IR、减轻体重、纠正排卵障碍及改善生殖结果[3]。PCOS 循证指南中已建议将二甲双胍用于治疗PCOS，但是胃肠道等副作用限制了对其的使用[4]。研究证明，肌醇具有胰岛素模拟特性，可以改善PCOS 患者的IR，且无严重副作用[5]。本文拟从肌醇治疗PCOS-IR 的角度进行论述。

1 PCOS-IR 的病理机制

PCOS 被公认与IR 有关。IR 的机制包括胰岛素信号传导，骨骼肌、脂肪中三酰甘油与脂肪酸代谢，葡萄糖摄取，葡萄糖代谢等方面的缺陷。脂肪组织细胞因子，如脂联素和瘦素，以及其他肥胖基因可能也参与其中[6]，但其分子机制仍不完全清楚。IRS 通过介导胰岛素信号的传导，对机体的生长、分化、生存及代谢等多方面进行调控，在IR 过程中发挥重要作用[7]。首先，IRS 蛋白的丝氨酸磷酸化可以降低IRS 蛋白吸引磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）的能力，从而降低其激活[8]，并可能导致IRS-1蛋白的加速降解[9]。IRS 蛋白丝氨酸磷酸化过量可能会损害下游代谢胰岛素信号正常的传导，导致IR。IRS 过度磷酸化降低其在酪氨酸激酶中的磷酸化并降低其与PI3K 的相互作用，从而改变苏氨酸蛋白激酶（serinethreonine kinase，AKT）的磷酸化和活化。PI3K通路在PCOS 发病机制中起重要作用，从IR、HIS到卵泡发育[10]。PI3K 亚基数量之间的平衡被打破可能是导致IR 的第2 个分子机制[11]。

2 肌醇干预PCOS-IR 的临床研究进展

肌醇属糖醇类（环状多元醇），有9 种立体异构[12]，其中肌肉肌醇（myo-inositol，MI）和D-手性肌醇（Dchirol-inositol，DCI）是最重要的立体异构体：在胰岛素控制下，MI 可转化为DCI。肌醇参与多种功能，包括细胞膜形成、细胞生长和存活（形态发生、细胞骨架重排、细胞增殖调节），以及细胞内信号传导、周围神经发育和功能、成骨和生殖[13]。这2 个立体异构体以肌醇磷酸多糖（MI-IPG 和DCI-IPG）的形式存在，是胰岛素信号传导的第二信使，介导不同的作用[14-15]。患有PCOS-IR 的女性因无法有效地将MI 转化为DCI，使得自身DCI 不足。肌醇缺乏的原因，主要有饮食摄入减少、分解代谢和/或排泄增加、生物合成减少、肠道和细胞吸收受到抑制及微生物区系发生改变[16]。

肌醇可以改善胰岛素敏感性从而降低血糖[17]。MI不仅可以调节葡萄糖的摄入和使用，还可以参与卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）信号传导；而DCI 可以参与胰岛素诱导的雄激素合成和控制糖原合成。研究证明[18]，MI 联合DCI 治疗可显著改善PCOS-IR 患者性激素、血糖、血脂代谢及IR，提高患者排卵率及妊娠率；MI 与DCI 不平衡是导致IR 的关键，当体内缺乏DCI 时，使胰岛素代谢信号通路受损，从而导致糖代谢失衡，发生IR；与此同时卵泡液中MI浓度降低，影响了卵子的发育、成熟和卵子质量。周芳[19]认为MI 可有效改善PCOS 患者脂代谢异常及IR。一项随机对照试验[20]表明与安慰剂组比较，肌醇组的排卵率和月经周期频率明显增加。

那么如何更好地发挥MI 和DCI 的作用呢？Ravanos 等[21]研究发现，当卵泡液中DCI 浓度高于MI/DCI 极限比（70∶1）时，囊胚质量下降。高DCI 水平下观察到的卵母细胞和囊胚质量的恶化[22]。通过增强DCI 对胰岛素敏感性，使PCOS 患者的排卵、人体测量和代谢指标得到改善[23]。然而短期暴露于肌醇环境中并不影响大鼠脂肪细胞的代谢[24]。总体来说，肌醇是安全的，也是有效的，可以使患者依从性更好，避免因副作用而中断治疗[25]。

3 肌醇干预PCOS-IR 可能的疗效机制

高丽鹤[26]发现，随着每组干预浓度增加，在相同浓度下，MI 联合DCI 合用组相较MI 组、DCI 组可显著增加葡萄糖消耗量、提高PI3K 蛋白表达及p Akt/Akt 蛋白表达水平的比值（P＜0.05）。尹雪萍[27]发现，MI 可以选择性地参与糖尿病大鼠餐后血糖调节，通过抑制大鼠小肠对葡萄糖的吸收，增加肠蠕动来缩短葡萄糖吸收时间，同时促进腓肠肌和肝脏对葡萄糖的摄取，从而降低血糖。

研究表明[28]补充肌醇可能通过下调白细胞介素-6 和磷酸化信号转导及转录活化因子3 来降低微小RNA-21 和微小RNA-155 水平，进而逆转过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPAR-γ）和葡萄糖转运蛋白4 的表达，导致胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）下降。肌醇补充降低了HOMA-IR 指数，显著降低了血清促黄体生成素（luteotropic hormone，LH）、LH/FSH、睾酮水平，同时提高了血清雌二醇水平。DCI 一方面对棕榈酸诱导的HepG 2 细胞氧化应激有保护作用；另一方面，能提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶等抗氧化酶的活性；能恢复线粒体膜电位，保护线粒体功能，从而抑制细胞氧化损伤[29]。

4 肌醇用于治疗PCOS 优势与限制

肌醇在一定程度上改善GDM 和孕妇早产的发病率[30]以及空腹、1 h 和2 h 口服葡萄糖耐量试验结果[31]。已发表的临床试验结果表明，MI+DCI（40∶1）联合应用未观察到明显不良反应[32]。一项研究[33]比较了肌醇和二甲双胍对PCOS 患者的差异，肌醇组可显著降低空腹血糖、血清胰岛素水平、HOMA-IR、血清三酰甘油和极低密度脂蛋白-胆固醇水平，显著增加定量胰岛素敏感性检测指数，补充肌醇并不影响其他血脂水平而且调节PPAR-γ。研究发现，在来曲唑耐药的不孕症PCOS 患者中，肌醇和二甲双胍的加入改善了卵巢功能；但肌醇组无不良反应，且肌醇在体重指数正常的患者中比二甲双胍更有优势[34]，且所获得的妊娠率至少与二甲双胍相当，甚至更好[35]。对代谢综合征孕鼠进行肌醇治疗可以改善后代的血管和代谢功能[36]。在治疗PCOS 耐药患者中MI 联合α-乳清蛋白显著改善排卵情况和受孕机会[37]。然而，关于怀孕、流产或活产的证据仍然缺乏大样本研究。有研究[38]指出肌醇治疗似乎比二甲双胍更有效，但两种疗法比较，差异无统计学意义（P >0.05）。另外，肌醇可能出现吸收降低[39]和耐药[40]等情况，这些值得进一步研究。

综上所述，肌醇可改善PCOS 患者的月经周期、促进排卵和诱导代谢变化，在治疗PCOS-IR 方面有效且安全，未来可能成为治疗PCOS 的常用药物。现有的综述都是叙述性的，尚没有肌醇对排卵和活产的影响进行可量化的研究。关于PCOS 患者的异质性及对于肌醇药理学剂量的不良反应，未来需要更加深入研究肌醇和PCOS-IR 之间的联系，为PCOS 的发病机制提供明确方向，使其发挥更大的临床疗效。