豆文婷 李晓惠

1.北京大学首都儿科研究所教学医院，北京 100020；2.首都儿科研究所附属儿童医院心血管内科，北京 100020

微生物群落及其包含的所有基因，被称为“微生物区系”。人类肠道微生物区系的组成和代谢功能在3 岁前较为相似，随着年龄增长，由于宿主基因、饮食、环境、药物等因素的影响，个体间肠道微生物区系的差异会逐渐增大[1-2]。肠道微生物区系可以调节宿主的肠道屏障功能，包括完整紧密的黏膜连接和正常的黏膜免疫。肠道微生物区系与宿主间的动态平衡是哺乳动物免疫系统进化的一个主要驱动力。研究发现，微生物定植对淋巴组织形成和免疫系统发育有着深远的影响[3]。肠道微生物区系的组成主要有厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门和疣微杆菌门等，其在健康个体中保持相对稳定[4]。肠道菌群代谢产物的改变及特定类群比例的变化，与多种疾病的发生发展密切相关。本文对肠道菌群与心血管疾病发生发展及病理生理变化进行综述，以期深入认识该类疾病的发病机制，为临床干预提供新的思路和靶点。

1 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是多因素作用的血管炎症。研究发现，动脉粥样硬化与肠道微生物组成改变有关，其斑块中的特定细菌类群也存在于肠道中，因此肠道菌群是动脉粥样硬化斑块内细菌的潜在来源[5-6]。有学者通过元基因组分析发现，与健康人比较，动脉粥样硬化患者肠道内含有较高水平的链球菌和肠杆菌[7]。肠道内微生物对膳食的代谢产物会影响动脉粥样硬化斑块的形成与发展。

肠道微生物区系的特定物种可以将富含胆碱、磷脂酰胆碱和L-肉碱的物质代谢成三甲胺（TMA），TMA 吸收入血，进入肝脏后由黄素单加氧酶氧化为三甲胺-N-氧化物（TMAO）。TMAO 是一种可改变蛋白质构象的小分子活性物质（即模拟蛋白质伴侣）。研究发现，TMAO 通过激活PKC/NF-κB 通路，可上调血管内皮细胞炎症因子的表达，引起血管内皮细胞功能障碍，进而促进动脉粥样硬化的发生[8]。TMAO 也可通过刺激泡沫细胞的形成及增强血小板的高反应性，从而促进动脉粥样硬化形成[9]。

另有研究报道，抑制微生物TMA 裂解酶可以减少ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化病变的形成[10]。粪便微生物区系移植小鼠模型研究表明，动脉粥样硬化易感性可通过肠道微生物移植传播[11]。

2 心力衰竭

肠道微生物区系组成和功能改变引起的代谢紊乱可能影响心力衰竭的发展。对充血性心力衰竭患者和健康人的粪便细菌进行比较显示，充血性心力衰竭患者可能存在肠道致病菌和念珠菌的过度生长，且与患者临床疾病严重程度相关[12]。

心力衰竭的“肠道假说”[13]认为，心力衰竭时心输出量不足会引起肠道低灌注，导致肠道缺血、水肿和炎症，进而破坏肠道屏障功能，引起肠黏膜通透性增加，使得肠道细菌及细菌内毒素（LPS）更易进入血液；宿主体内的Toll 样受体4 可感知循环内毒素，髓样分化因子88 可介导下游信号，刺激肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）的产生及泡沫细胞的形成[14]，从而引起心力衰竭。同时心力衰竭患者循环中升高的TNF-α、IL-6 可引起肠道通透性增加[15]。LPS 本身也可破坏肠道黏膜屏障功能。失代偿性心力衰竭患者血液LPS 水平明显升高[16]。肠道菌群代谢产物短链脂肪酸（short-chaih fatty acid，SCFA）可通过降低肠腔pH 值和抑制病原微生物来维持肠道屏障[5]，防止内毒素进入循环系统。肠道环境的改变会影响正常的微生物群落及其代谢产物，促进心力衰竭的发展。

血浆TMAO 水平升高可以作为心力衰竭患者不良预后的危险分层指标[5]。动物实验表明，补充胆碱（TMAO产生的前体物质）和直接膳食补充TMAO 都会导致其水平升高，进而加重心肌纤维化及心脏功能相关参数的恶化[17]。Chen 等[18]的研究提出，TMA 形成抑制剂可降低西方饮食诱导的肥胖小鼠循环中TMAO 水平，进而预防之后出现的心功能障碍。β-甲酚硫酸盐，是一种肠道菌群的代谢产物，可影响还原型辅酶Ⅱ氧化酶活性和活性氧的产生，对心肌细胞产生直接的细胞毒性，促进心肌细胞凋亡，导致舒张功能障碍[19]。

3 高血压病

高血压病患者肠道微生物群落细菌多样性降低、微生物结构和功能紊乱、发酵产物改变[20]。自发性高血压病患者粪便微生物群落的厚壁菌与拟杆菌比例失衡，产生乙酸盐和丁酸的细菌减少，产生乳酸盐的细菌如链球菌增多，其肠道菌群的改变与血压水平密切相关[21]。粪便移植可以调节血压变化，有研究显示，一位患者接受粪便移植后，以前控制良好的血压增加到200/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[22]。

随着对肠道菌群与高血压病关系认识的深入，人们提出了其发病的潜在机制，包括SCFA 信号、“脑-肠-骨髓轴”等[23-24]。

SCFA 由醋酸、丁酸和丙酸组成，是由宿主肠道内微生物对膳食纤维的代谢作用而产生。SCFA 通过与宿主G 蛋白偶联受体，如Gpr41 和Olfr78 等相互作用影响宿主细胞。Gpr41 的激活导致血压降低，而Olfr78 的激活导致血压升高[25]。Olfr78 与Gpr41 的平衡在SCFA 诱导的血压调节通路中起关键作用。Olfr78或Gpr41 的过度表达或缺乏，或由于肠道细菌改变引起的SCFA 失衡，都会打破这两种受体间的平衡，进而影响宿主血压水平。Santisteban 等[24]首次提出高血压病的“脑-肠-骨髓轴”假说，认为大脑、肠道微生物群和骨髓（免疫系统）在控制血压的功能上可能是相互交织的，其的功能障碍可能与高血压病有关。小鼠间粪便移植实验显示，肠道菌群在调节免疫系统和交感神经系统、影响血管功能和控制血压方面具有重要作用[26]。

4 川崎病（Kawasaki disease，KD）

Takeshita 等[27]对20 例KD 患儿、20 例急性发热患儿和20 名健康儿童的粪便中常见微生物类群研究显示：KD 患儿粪便中乳酸杆菌检出率明显低于发热患儿和健康儿童，因此提出肠道菌群可能与KD 的发病有关。但该研究是采用细菌培养的传统方法来分离鉴别微生物种类，忽略了部分无法培养的细菌种群。新近比较KD 患儿与健康儿童肠道菌群的研究表明，KD 患儿的肠道菌群丰度和结构均发生了明显改变，乳酸杆菌属、韦荣球菌属和梭菌属丰度减少，拟杆菌属、肠球菌属和副杆菌属丰度增加[28]。随着研究的深入，目前已经证实肠道微生物区系的失衡可能间接干扰先天性免疫和获得性免疫功能，并且可变的微生物区系与环境因素（主要是感染性因素）相互作用可能选择性地促进遗传易感儿童KD 的发展[29]。Nagata 等[30]对19 例KD 急性期患儿和15 例年龄匹配的对照组患儿空肠黏膜分离出的微生物产生的热休克蛋白（heat shock protein，HSP）和超抗原的研究表明，KD 患儿肠道内特有的细菌具有超抗原活性；这些细菌的培养上清液含有HSP，HSP 可以诱导T 细胞分裂和促炎症细胞因子产生，参与KD 的发生。

Kinumaki 等[31]采用比较元基因组学的方法，分析KD 病程中肠道菌群的变化，结果发现急性期罗氏菌属和葡萄球菌属最为丰富；非急性期，反刍球菌、布鲁氏菌、粪便杆菌和玫瑰花杆菌的数量相对增加，提示这些菌属可能影响到KD 的病情发展。且有研究表明，急性KD 患儿全身炎症生物标志物水平显著升高，肠球菌属和螺杆菌属微生物群落的改变与IL-6 呈正相关，提示肠道菌群的改变与全身炎症密切相关[32]。但有关肠道菌群在KD 发病中的作用及其机制尚未完全阐明，有待进一步探索。

综上所述，肠道菌群的比例失调及其代谢产物的变化与心血管疾病的发生、发展密切相关。已有研究在小鼠模型上通过应用抗生素、益生菌等改变肠道菌群而达到治疗心血管疾病的效果，例如给予鼠李糖乳杆菌gr-1 可以缩小心肌梗死面积并改善心功能[33]；万古霉素和米诺环素干预可降低自发性高血压病大鼠的收缩压[34]。

相信在不远的将来，通过改变肠道菌群可能成为改善心血管疾病预后的新靶点。