许飞，李学军

1.安徽凤阳县人民医院，安徽 凤阳 233100；2.安徽中医药大学，安徽 合肥 230000

放射性肠炎(radiationenteritis，RE）亦称为放射性肠病或者放射性肠损伤，常见于腹、盆腔和腹膜后肿瘤的放疗后，临床上小肠、结肠、直肠等是其主要的损伤部位，放疗后早期的临床症状以腹痛、腹胀、便血、便次增多等为主，后期可出现肠道梗阻，甚者可出现肠道的穿孔[1]。近年来，西方医学通过抗生素、高压氧、氨磷汀注射等途径予以治疗，虽取得一定的临床疗效，但总体效果不甚理想，同时仍然存在一定的副作用[2]。因此如何有效避免RE的发生以及治疗成为当下医学界的研究热点之一。近年来随着传统医学的大力发展，中医药在治疗RE上做了大量临床及实验研究，且取得了较好的进展和突破。故本文拟从传统中药对RE的治疗效果及对血清相关细胞因子如白介素-6(interleukin-6，IL-6）、白介素-8(interleukin-8，IL-8）以及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α）的影响等方面予以综述。

1 发病机制

1.1 现代医学的认识

据相关研究报道显示，在所有放疗患者中，RE的发病率大约为5%～55%[3]。现代医学认为RE过程十分复杂，具体发病机制目前尚不清楚，但随着现代医学的不断研究，发现在RE中炎症起着十分重要的作用[4]。TLR-NF-κB 信号通路是机体黏膜产生炎症反应的重要通路，而该信号通路在RE 的发病机制中扮演着十分重要的角色。它常由电离辐射或电离辐射产生的信号所激活，活化后所分泌的细胞因子，进而诱导炎症反应的发生[5]。这些细胞因子包括IL-6、IL-8 以及TNF-α 等。其中，IL-6 是参与炎症反应的主要细胞因子，具有加速炎症反应的作用[6]。而TNF-α不仅具有促炎作用，同时与IL-6 具有相互协同的作用，刺激机体产生更多的炎症因子，增强炎症反应[7]。李静等[8]将5只经过X射线辐射处理的小鼠作为模型组，另外5只未做处理的小鼠为对照组，结果显示，模型组的小鼠肠组织中炎细胞浸润明显，IL-6 等炎性因子的mRNA 水平明显升高并高于对照组。由此可知，电离辐射导致RE的主要表现为炎性反应。

1.2 传统医学的认识

由于RE 是运用现代医学手段所导致的疾病，故本病祖国医学中无相关明确记载，根据患者临床症状可归属于“泄泻”、“痢疾”、“便血”、“腹痛”以及“肠澼”等范畴。2017 年中华中医药学会组织会议，将RE 的中医病名命名为“肠澼”[9]。取象比类是传统医学认识疾病的一种方法，故而由此可知，放疗产生的电离辐射接近于中医学外感六淫的火热毒邪[10]。《金匮要略·脏腑经络先后病》有云：“极寒伤经，极热伤络。”火热毒邪侵入肠腑，损伤络脉，迫血妄行，血随便而下，正如《灵枢·百病始生》中所载：“阴络伤则血内溢，血内溢则后血。”《素问·至真要大论》曰：“诸呕吐酸，暴注下迫，皆属于热。”以及《景岳全书·泄泻》记载：“泄泻之本，无不由于脾胃”，火热毒邪直中中焦脾胃，耗气伤阴，致使脾胃失职，内生湿热，湿热下注至肠腑，肠道传导失职而致泄。《金匮要略》记载“热之所过，血为之凝滞”，火热毒邪损伤肠腑脉络，侵入血脉，热与血结，血液黏稠而致瘀，故腹痛固定，其性多刺痛。现代医家根据自身多年临床实践提出了自己的观点，如史恒军认为RE病机总属本虚标实，寒热虚实夹杂，其病在下焦，临证时以补泄兼施、寒温并用为指导原则[11]。陈玉超认为RE 发病的根本在于正虚毒蕴，急性期以湿热毒蕴为主，缓解期正气已亏，常波及脾、肾[12]。方明治认为RE 病位在肠腑，同时涉及脾胃，湿热内蕴，日久生瘀为本病的主要病机[13]。谷云飞临证治疗RE 时，以扶正祛邪为主，同时兼以急则治其标、缓则治其本为指导原则，认为本病的病机根本是本虚标实[14]。故综上可知，RE 的病位在肠腑，久及脾、胃、肾，虚实夹杂为根本病机。

2 中医药治疗放射性肠炎研究

国内科研工作者做了很多单味中药、传统经方、以及经验方药等对RE 影响的临床及实验研究，其中以证属活血化瘀、温阳止泻、解毒化湿等研究最多，其机制多以减少炎症介质如IL-6、IL-8 以及TNF-α 等的释放，促进肠黏膜的修复为主，并取得了一定的突破。

2.1 单味中药

吴茱萸具有温阳止泻、散寒止痛、降逆止呕之效，其提取物吴茱萸碱是其主要成分，具有抗炎、止痛、抗肿瘤的作用[15，16]。研究发现吴茱萸碱通过降低RE组织小鼠的IL-6相关基因mRNA的表达水平，抑制相关炎性介质如TNF-ɑ、IL-8 等的表达，降低了RE的炎症反应，同时也提高了肠黏膜的绒毛细胞内二胺氧化酶(Diamine oxidase，DAO）含量，促进肠黏膜的修复[17]。与此同时，还发现吴茱萸碱可通过增强RE小鼠肠黏膜的屏障保护作用，降低放疗的副作用，其机制与调控Toll样受体4/核因子κB 信号通路，下调NF-κB p65 蛋白、TNF-α 等表达有关[18]。肉豆蔻具有温中行气，涩肠止泻之功，提取物肉豆蔻挥发油是其主要成分之一，具有抗炎、抑菌等药理作用。有研究显示，肉豆蔻挥发油通过抑制NF-κB 信号通路，减少炎症因子的释放，以及下调IL-8 的表达，减轻放疗对肠黏膜的损伤(肠黏膜及肠壁厚度减少）[19]。大黄具有散瘀通经，清热泻火，泄下攻积等功效，而大黄素是其主要提取物，具有抗炎、抗肿瘤等药理作用[20，21]。王玉等[22]等研究发现，大黄素可降低RE建模大鼠肠组织TNF-α的表达及一氧化氮(nitric oxide，NO）的生成(NO浓度越高，细胞及组织损伤越严重），增强肠组织DAO的活性，从而提高肠黏膜屏障保护作用。川芎乃血中之气药，具有活血祛瘀，祛风止痛之功效，川芎嗪是其主要成分，现代药理研究显示，具有抗炎、抗氧化的作用[23]。高春芳[24]将川芎嗪作用于急性放射性肠炎(acute radiation enteritis，ARE）大鼠，结果观察发现可促使受损小肠黏膜的修复，这与降低炎性介质NO的合成、分泌有关。

2.2 传统经方

芍药汤来源于金元四大家刘完素所撰的《素问病机气宜保命集》，具有清热燥湿，调和气血之效，是临床治疗湿热痢疾的常用方。邹长鹏等[25]将辨证为湿热下注的80 例RE 患者，随机分为治疗组、对照组，对照组予以常规西药(蒙脱石散+地塞米松+2%盐酸利多卡因液）灌肠，治疗组在对照组的基础上加用加味芍药汤灌肠，结果发现治疗组患者血清IL-6、TNF-α、C反应蛋白等水平较对照组明显下降(P＜0.05），明显缓解RE 患者症状。葛根芩连汤来源于《伤寒论》，该方以清热升阳止利之法，专治湿热泄泻，而四君子汤始源于《太平惠民和剂局方》，乃健脾益气之基础方，与葛根芩连汤合用可标本兼顾。故吴中平等[26]将80例已确诊的RE的患者，按照统计学的方法随机分为治疗组、对照组，对照组予单纯西药常规治疗，治疗组在对照组的基础上加服四君子汤合葛根芩连汤，结果治疗组患者血清IL-6 和TNF-α 降低水平明显高于对照组(P＜0.05），同时治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫细胞数值明显高于对照组(P＜0.05），这表示四君子汤联合葛根芩连汤在有效控制RE的炎症反应的同时，免疫力也得以增强。

痛泻要方来源《丹溪心法》，具有柔肝健脾，祛湿止泻之功，常用于肝郁脾虚之泻。杨成等[27]将痛泻要方灌胃建模ARE 大鼠，结果ARE 大鼠肠道炎症明显改善，其机制与降低NO、IL-6 以及TNF-α等活性有关。

参苓白术散来自宋朝官方编撰《太平惠民和剂局方》，具有健脾益气，渗湿止泻之效，主治脾虚夹湿之泻。如张静等[28]60 例ARP 患者随机分为观察组、对照组，观察组于放射治疗开始起服用参苓白术散，至放疗结束，对照组单纯放射及对症治疗，结果发现参苓白术散能抑制放疗中及放疗后血浆TNF-α、IL-1β的过度表达，降低ARP的发生，这与调控NF-κB 信号通路有关。谢梓沄等[29]肠和煎液(由葛根芩连汤、参苓白术散组成）灌胃建模RE大鼠，结果发现可明显改善大鼠肠黏膜的损伤程度，机制与抑制NF-κB 信号通路活性，进而减少炎症因子如IL-1、IL-6、TNF-α 等的分泌有关。

托里消毒散来自明代医家陈实功所撰《外科正宗》，具有益气补血，消肿溃脓之效，虽常用于痈疽患者，但传统医学注重异病同治的思想，而托里消毒散正契合RE患者虚实夹杂之病机。基于此祝朝富等[30]将不同剂量经方托里消毒散作用于建模RE大鼠，结果发现托里消毒散可呈剂量依耐性减轻局部炎症反应，进而改善RE大鼠肠组织的病理改变，其机制与托里消毒散调控TLR4/NF-κB信号通路，降低血清IFN-γ、TNF-α、TLR4、IL-6 mRNA等表达有关。

2.3 经验方药

胡月等[31]将108例证属为湿热蕴结证的ARE患者随机分为观察组、对照组，对照组予常规西药(蒙脱石散+地塞米松）灌肠，观察组在对照组的基础上加用自拟肠风促愈饮(由败酱草、薏苡仁、金银花、黄柏、槐角、枳壳、地榆、贯众、苍术、白术、黄连等组成）灌肠，结果显示观察组患者血清IL-1、IL-6、TNF-α以及TGF-β1等水平显著低于对照组(P＜0.05），证明自拟肠风促愈饮能够减低肠道炎症反应，促进ARE 患者临床症状的改善，且无不良反应。姚诗清等[32]以放疗联合口服复方黄藤合剂(由大黄、黄柏、红藤、白头翁、黄连、赤石脂、元胡、木香、茯苓、炒白术等组成）为观察组，单纯放疗治疗为对照组，结果发现复方黄藤合剂能明显降低血浆IL-1、IL-6、TNF-α以及CRP 等水平，降低、推迟ARE 的发生，同时生活质量也得到改善，证实了复方黄藤合剂的有效性。李思聪等[33]将不同剂量肠复康方(由金银花、连翘、败酱草、白头翁、苦参、黄柏、苍术、薏苡仁、金钱草、车前草、仙鹤草、乌药、白术、谷芽、川牛膝等组成）灌胃建模ARE 大鼠，连续4 周，结果肠复康方能明显降低炎症因子如IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA 等的表达，缓解了肠黏膜的炎症程度。吴超[34]将方药清热凉血方(由紫草、白头翁、生地榆、黄连、黄柏、槐角、白芍、生甘草等组成）灌胃建模ARE 大鼠，4 周后，发现清热凉血方能下调ARE大鼠肠组织中的TNF-a、IL-6等水平，对RE的急性期有干预作用，可促进RE急性期肠黏膜的修复。

3 小结

放疗是中晚期盆腔、腹腔以及腹膜后肿瘤的主要治疗手段之一，但是造成的RE又成为限制其广泛运用的重要因素。虽然西医学治疗RE机制明确，起效迅速，但是副作用较大。中医药以整体观念为主，进行辨证论治，在防治RE中取得较好的效果，改善了患者的症状，提高了生存质量。但中医药防治RE也存在着不足之处，主要表现在以下三个方面：①缺乏临床大样本以及前瞻性的相关性研究，中医药外治法研究相对较少，且绝大部分没有涉及分析中医的辨证分型关系；②缺少中医药的靶点研究，作用机制不明确，临床使用多以单纯的个人经验为主，不利于推广；③目前临床对RE多在症状出现后进行干预治疗的，缺乏必要的防治性措施，传统医学可根据“治未病”的理念，在放疗前进行必要的预防，尽量降低RE的发病率。以上这些问题应在今后的临床实践和实验中加以完善，以便更好地造福广大肿瘤患者。