刘志豪，江洪，夏豪

中枢神经系统在调节心血管系统方面起到重要作用。传入神经或各种激素可将外周循环变化的信息传递至中枢，中枢核团接受并整合各种信息后通过神经环路或释放化学信使调节自主神经活性，来影响受其支配的外周器官功能，从而维持内环境稳态。中枢神经系统对于外周心血管系统的调节涉及到复杂的神经环路，部分关键核团作为调控节点，在其中发挥重要作用。在大脑枢诸多结构中，下丘脑因其解剖位置的特殊性，可接收并整合中枢、外周的病理生理信息，与下丘脑外各大脑结构之间存在广泛联系，是调控自主神经的重要中枢核团。大量证据表明，下丘脑在调节心血管系统方面起到至关重要的作用[1]。大量关于下丘脑解剖结构及与自主神经、心血管系统之间关系的研究，但主要集中于下丘脑室旁核（PVN）、视交叉上核（SCN）、弓状核（ARC）等。下丘脑背内侧核团（DMH）与自主神经和心血管系统之间也存在密切联系，本文将讨论DMH如何通过调节自主神经影响心血管功能。

1 DMH与交感神经相关核团的联系

DMH位于下丘脑背侧，与周边区域联系密切，不仅将神经信号投射到不同核团，同时也广泛接收各脑区的投射和支配，比如下丘脑腹内侧核团（VMH）、内侧前额叶皮层（mPFC）、杏仁核等，这些不同脑区之间的交流使得DMH能够接收处理大量的生物信息，在神经体液调节过程中起到重要作用。DMH与脊髓交感节前神经元之间没有直接投射关系，DMH对交感神经的调控需要PVN、中缝苍白核（RP）和延髓头端腹外侧核团（RVLM）的参与。PVN是交感神经系统重要的中枢核团，RP与RVLM是交感神经传出通路上的关键节点，在调控心血管系统方面共同起到重要作用[2]。在PVN注射逆示踪剂后可以在DMH中检测到被荧光标记的神经元，另有顺行示踪研究表明，DMH与RP之间也存在大量的神经元投射[3]。Wang等[4]通过短暂电刺激直接激活DMH后记录RVLM的神经元活性变化时发现，对DMH进行电刺激可引起RVLM神经元不同程度的反应，其中Ⅰ型神经元呈现普遍激活，Ⅱ型神经元呈现早期激活、晚期抑制的双相改变，Ⅲ型神经元不受影响。

2 DMH对心血管系统的作用

生理状态下，交感神经与副交感神经相互拮抗，共同维持心血管系统的功能平衡。自主神经失平衡，尤其是交感神经的过度激活对于各种心血管疾病的发生发展过程中起到促进作用。大量研究表明，高血压、心肌缺血、心律失常等多种心血管疾病均伴随着交感神经的过度激活[5,6]。交感神经活性过度激活，会引起神经末梢儿茶酚胺的分泌增多。而高浓度的儿茶酚胺会产生心肌细胞毒副作用，造成不可逆的心肌细胞坏死、凋亡、心肌纤维化，导致心脏重构和功能失调。通过直接抑制交感神经系统，或刺激迷走神经间接拮抗交感活性也被证实可对心血管疾病起到保护性作用[7]。DMH是交感传出通路上不可或缺的一环，DMH可能通过影响心脏交感神经传出从而对心血管系统进行调控。

2.1 DMH通过交感神经调控能量代谢DMH可通过调控交感神经在维持能量平衡，调节产热、体温方面的起到重要作用。Zhang等[8]对饮食诱导的肥胖和瘦大鼠中涉及能量稳态控制的下丘脑、脑干核团进行全基因分析后发现，两者的基因表达差异主要集中在DMH和孤束核。使用光遗传学技术直接激活DMH也可以模拟出在应激状态下的交感神经活性增强、棕色脂肪产热增加，以及脂肪和机体核心温度明显上升[3]。同时，对DMH神经元进行化学刺激会显著增加大鼠的运动频率，减少食物摄入量和体重[9]，表明激活DMH神经元能有效激活交感神经、增加能量消耗，从而对心血管系统产生显著影响。

2.2 DMH参与调节压力应激下的心血管反应心脏对急性情绪应激的反应主要是通过交感神经的激活来介导的。Critchley等[10]通过功能核磁共振技术，首次发现了在压力应激过程中人体中脑部分与左心室异常电活动密切相关，促进心律失常的发生。压力应激和相关的情绪反应主要激活边缘系统，其中杏仁核是关键节点，起到重要作用，同时结合逆行追踪和免疫组织化学/原位杂交技术证明DMH接受来自杏仁核的投射[11]。后续研究也证明了DMH在情绪介导的异常心动过速中起到关键作用。Xavier等[12]分别激活左右两侧DMH观察心率、肾交感活性的变化，揭示了DMH诱发的心血管反应存在左右不对成性，其中右侧DMH可能在情绪压力期间对心血管反应起着主要调控作用。

2.3 DMH与高血压的关系血压的维持与自主神经密切相关。通过对健康人大脑进行核磁共振分析发现，平均动脉压和肌肉交感神经活性与DMH和RVLM的灰质体积密切相关，提示了DMH和RVLM在调控心血管系统方面的潜在作用[13]。Huang等[14]发现，相比于正常大鼠，自发性高血压大鼠的DMH和RVLM中的c-fos表达量明显增加，心率和血压也有更显著升高。此外，食欲素是心血管系统在生理或病理状况下重要的调节剂。Li等[15]中枢定位注射食欲素直接激活DMH能引起动脉压和心率升高，注射前用食欲素受体拮抗剂预处理则可抵消该效应；相反，若用γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂抑制DMH，则显著降低血压和心率。

3 DMH调节交感神经涉及到的信号通路

3.1 瘦素（Leptin）信号通路Leptin是一种脂肪来源的激素，在能量代谢过程中起到重要作用，可促进棕色脂肪产热升高体温，并起到增加交感神经活性和升高血压的效应[16]。Leptin是通过激活Leptin受体发挥作用的，Leptin受体广泛地分布在全身各组织器官。研究表明Leptin受体在DMH中存在高密度表达，同时DMH中的Leptin受体阳性神经元与弓状核、室旁核及中缝苍白核之间均存在信号交流[17]，说明Leptin可能是参与DMH调控交感神经系统过程的关键因子。Rezai-Zadeh等[18]发现，外周注射Leptin后可在DMH中检测到c-fos表达量明显增加，同时还能棕色脂肪产热、能量代谢及血压明显升高，而体重则明显减轻，直接给DMH注射Leptin也能取得类似效果。外周服用Leptin所诱发的一系列生理改变均可被中枢注射Leptin受体拮抗剂所阻断，为进一步探究Leptin在DMH发挥作用过程中的必要性，Stephanie等[16]在不影响邻近核团的情况下，特异性清除DMH中的Leptin受体阻断其信号通路后，观察到血压、心率均呈明显下降趋势。表明DMH调控交感神经和心血管系统的过程离不开Leptin的参与。

3.2 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）信号通路GLP-1是一种由小肠末端和结肠L细胞分泌的胃肠激素。中枢神经系统和外周组织上均有GLP-1受体的表达，说明GLP-1在中枢和外周均能对能量代谢发挥作用。GLP-1受体在中枢的分布主要集中在下丘脑的核团[19]。在下丘脑众多核团中，DMH不仅表达大量的GLP-1受体，并且接受来自各核团中GLP-1受体表达阳性神经元的投射。为了深入探讨GLP-1在DMH中起到的作用，Lee等[20]首先直接向双侧DMH中微量注射GLP-1，并发现在注射4 h后可以检测到棕色脂肪组织产热增加，β3肾上腺素受体的表达水平也有所上调；而下调了DMH中GLP-1表达水平后会抑制代谢，白色脂肪组织明显增多，同时肾上腺体积减小，从侧面反映了交感神经系统被抑制。被GLP-1信号通路抑制的交感神经系统，可能对心血管系统产生一定的保护作用。

3.3 神经肽Y（NPY）信号通路当GLP-1长期处于低表达水平时，DMH中神经肽Y的mRNA水平显著上调[21]，暗示DMH中NPY转录可能受到GLP-1R信号通路的调控。此外，神经示踪证据表明，DMH中表达NPY的神经元主要投射到PVN，并对交感神经活性产生影响[22]。提示NPY可能是DMH神经元GLP-1信号通路调节交感神经的下游底物。

NPY是一种重要的下丘脑食欲肽，对于能量平衡过程、自主神经和心血管系统的调节有着显著影响。急性心肌梗死等心血管疾病伴随着交感神经活性显著增强，而当交感神经长时间激活时，局部组织器官和血浆中NPY的表达水平都会上升，从而促进血管收缩，加重心血管疾病的发展，且直接向冠状动脉中注射NPY也能诱发胸痛和心电图心肌缺血样改变[23]。Kalla等[24]发现NPY受体在心肌细胞、星状神经节上均有表达，服用NPY受体拮抗剂能抑制心律失常的发生。上述研究表明，NPY在外周发挥激活交感神经、促进心血管疾病的作用。

NPY在中枢似乎起到相反的作用。Yang等[25]使用腺相关病毒在DMH中过表达NPY会显著增加大鼠的食物摄入量和体重，并加剧高脂饮食诱导的肥胖程度。相反，用病毒工具下调DMH中NPY的表达量后，大鼠的饮食和体重均被明显限制，同时棕色脂肪产热和白色脂肪棕色化程度也得到提升，而这需交感神经的参与。作为外周交感神经兴奋的标志物，NPY可能通过血脑屏障进入下丘脑作用于DMH，进行负反馈调节从而抑制交感神经，起到维持心血管系统动态平衡的作用，具体机制尚未明确，需进一步研究。

4 总结

交感神经是心血管疾病的关键促发因素，DMH是调控交感神经系统的神经网络中的重要组成部分，上述讨论的证据表明了其对心血管功能具有显著的影响。但DMH调控交感神经和心血管系统所涉及到的上下游神经环路及细胞和分子水平的信号通路尚未完全验证。这些通路和机制的研究，由于神经网络解剖和功能的复杂性受到了一定程度的限制。心血管疾病的神经调控理论和临床实践都得到了大力发展，其重要作用进一步凸显。以DMH为切入点，进一步探索心血管调节的神经和分子机制将有助于我们理解中枢如何控制外周，且有望为临床实现精准神经调控防治心血管疾病提供新思路和新策略。