王宇，吴洋，肖珉，赵聪，王显

在过去20年中，随着治疗手段的不断发展，极大改善了2型糖尿病（T2DM）患者的预后，但心血管疾病（CVD）仍是T2DM患者死亡的主要原因[1-3]。越来越多证据表明钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RAs）能显著降低主要不良心血管事件（MACE）的风险[4-11]，且SGLT2抑制剂还可以显著降低心力衰竭（心衰，HF）住院和糖尿病肾病（DKD）进展的风险。由此引发了针对T2DM患者治疗策略的重大转变，即由血糖控制到全面降低心血管（CV）风险。2020年8月，美国心脏病学会（ACC）对《2018 ACC关于降低2型糖尿病以及动脉粥样硬化性心血管疾病患者心血管风险的新型疗法专家共识》（以下简称《2018年指南》）[12]进行更新，发布了《2020降低2型糖尿病患者心血管风险新型疗法的专家共识》[13]（以下简称《2020年指南》），以指导T2DM患者使用新型药物来降低心血管风险。本文对其内容进行介绍和解读，为我国降低T2DM患者CV风险提供参考。

《2020年指南》指出，降低T2DM患者CV风险需做到以下三点：①对患有或高危心血管疾病的患者进行T2DM筛查；②积极控制心血管危险因素；③将新型降糖剂与改善CV结果的证据结合到临床实践中。

1 T2DM筛查

2008～2009年的NCDR PINNACLE研究数据显示[14]，美国就诊于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）门诊的患者中，仅13%进行了T2DM筛查。虽然T2DM筛查的比例可能在该报告发表后的十年中有所改善，但对降低T2DM患者中的全面CV风险来说，还远远不够。

2 积极控制心血管危险因素

积极控制心血管危险因素可减少T2DM患者的远期不良事件，并提高远期存活率[15,16]，包括健康的饮食习惯、规律的体力活动、减肥、戒烟、控制血压、血脂及正确使用抗血小板药物等。但仅极少一部分T2DM患者可达到上述要求。

3 新型降糖药物的使用

3.1 SGLT2抑制剂与《2018年指南》相比，《2020年指南》增加了SGLT2抑制剂对HF的治疗作用及对肾脏的保护作用。

3.1.1 SGLT2抑制剂的作用机制与《2018年指南》相比，《2020年指南》对SGLT2抑制剂的作用机制有了进一步认识[17]。SGLT2受体是钠-葡萄糖共转运蛋白，位于近端肾小管，负责约90%的尿糖重吸收。SGLT2抑制剂通过抑制SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖肾阈值，增加尿糖排泄，导致血糖降低，这种影响在高血糖情况下更为明显。除了对血糖的影响外，SGLT2抑制剂还具有利尿和利钠、减重和降低收缩压的作用。且糖化血红蛋白和血脂升高等传统危险因素的改变似乎并不是SGLT2抑制剂具有心血管和肾脏获益的关键因素[18,19]。其作用机制虽尚未完全阐明，但可能与通过利尿减少前负荷和后负荷，改变心肌代谢及预防心肌纤维化等有关[20]。

3.1.2 SGLT2抑制剂与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）EMPA-REG OUTCOME研究发现[21]，与安慰剂对比，恩格列净可使心血管死亡率降低38%，全因死亡率下降32%。Canvas和Canvas-R研究评估了达格列净对MACE的影响[22]，结果显示达格列净使心血管主要终点事件相对减少了14%。CREDENCE研究发现[11]，达格列净使患者心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合MACE终点相对风险降低了20%。

3.1.3 SGLT2抑制剂与HFEMPA-REG研究[4]将因HF住院或心血管死亡事件作为次要终点，恩格列净可将这一风险降低34%。在CANVAS研究中[22]，因HF住院人数减少了33%。在CREDENCE研究中[23]，服用卡格列净的患者因HF住院的相对风险降低了39%。心血管死亡事件或因HF住院是DECLARETIMI 58研究的双重主要终点之一[24]，与安慰剂相比，达格列净使该终点的相对风险降低了17%，这一风险的降低是由于HF住院人数减少了27%。无论患者是否具有HF或ASCVD的病史，结果均一致。

SGLT2抑制剂不仅在预防HF方面效果显著，且治疗已确诊的HF患者，无论其是否患有T2DM，效果也非常明显。DAPA-HF发现[25]，达格列净可显著降低心血管病死亡或HF恶化的风险，并改善了射血分数下降（HFrEF）患者的HF相关症状。值得注意的是，这项试验中，超过一半患者无T2DM，且在有无T2DM的患者亚组分析中，达格列净的治疗益处并无差异，说明达格列净改善HF的作用是独立于T2DM的。

3.1.4 SGLT2抑制剂的肾脏获益研究发现，卡格列净、达格列净和恩格列净都显示出对T2DM患者肾功能良好的保护作用。CREDENCE[11]发现卡格列净可使患者在终末期肾病的主要复合终点、血肌酐增加1倍或肾脏或心血管死亡方面的相对风险降低了30%。CANVAS、DECLARE-TIMI和EMPA REG OUTCOME研究也得到了相同的结果[4,8,9,11,23]。SGLT2抑制剂对肾功能的保护机制可能包括肾小球反馈、降低肾小球高血压、抑制超滤损伤及对钠-氢交换的影响。

3.1.5 不良反应SGLT2抑制剂的不良反应包括生殖器真菌感染、尿路感染、血糖正常的糖尿病酮症酸中毒、下肢溃疡与软组织感染等。

3.2 GLP-1RAs与2018年指南相比，2020年指南增加了GLP-1RAs对肾脏的保护及减重作用。

3.2.1 GLP-1RAs的作用机制GLP-1RAs通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌来降低血糖，并延缓胃排空导致饱腹感[26]。GLP-1RAs具有减轻体重、降血压、降血脂、抗炎等作用。

3.2.2 GLP-1RAs的心血管获益LEADER研究发现[6]，利拉鲁肽可以将非致命性卒中，非致死性心肌梗死和心血管死亡的复合终点事件的风险降低13%，全因死亡率降低15%。SUSTAIN-6研究[7]选取与LEADER研究相同的复合终点事件，发现索马鲁肽可将复合终点事件的风险降低26%，而全因死亡率、心血管事件死亡率及HF住院率并无下降。REWIND研究[10]纳入了9901例患者，其中多数之前无ASCVD事件，结果显示度拉鲁肽可将复合终点事件的风险降低12%。在患有和不患有ASCVD的亚组分析中，其治疗益处并无差异。

3.2.3 GLP-1RAs的肾脏获益一项对ELIXA、EXSCEL、LEADER和SUTENT-6的荟萃分析显示[27]，GLP-1RAs可产生大量白蛋白尿、血清肌酐增加1倍或eGFR下降40%、发展为终末期肾病或死于肾脏疾病的综合肾脏结局降低17%，可能与蛋白尿的减少有关，但eGFR没有明显改善。FLOW研究[28]将观察索马鲁肽和安慰剂对T2DM和慢性肾脏疾病患者持续eGFR下降50%、终末期肾脏疾病、肾脏死亡或死于心血管疾病的综合肾脏结局的影响。

3.2.4 GLP-1RAs和体重GLP-1RAs可使体重下降，体重下降幅度从2%～4%不等[29]。与安慰剂相比，利拉鲁肽使低血糖事件的发生率降低20%，严重低血糖事件的发生率降低31%[6]。GLP-1RAs还可以适度降低血压。

3.2.5 不良反应GLP-1RAs的不良反应主要包括恶心、呕吐、腹泻、头痛、乏力或头晕；与胰岛素、磺脲类药物或格列奈类药物一起服用时的低血糖；注射部位的局部反应等。

3.3 关于最佳治疗和个体化治疗的建议

3.3.1 T2DM患者启动SGLT2抑制剂或GLP-1RAs治疗的时机《2020年指南》指出以下几种情况可以启动SGLT2抑制剂或GLP-1RAs治疗：①T2DM合并ASCVD患者（SGLT2抑制剂或GLP-1RAs）；②T2DM患者临床诊断为ASCVD（SGLT2抑制剂或GLP-1RAs）、DKD和/或HF（SGLT2抑制剂），而药物治疗方案中不包含SGLT2抑制剂或GLP-1RAs；③因ASCVD（SGLT2抑制剂或GLP-1RAs）或HF（SGLT2抑制剂）事件再次入院的患者；④T2DM合并DKD患者；⑤具有ASCVD或HF高危风险的患者。

在开始启动SGLT2抑制剂或GLP-1RAs治疗前，需临床医生与患者进行沟通，很多情况都会影响治疗方案的选择。如药物的不良反应，SGLT2抑制剂在高血糖的情况下增加生殖器真菌感染、多尿和潜在容量耗竭的风险，以及可能增加的罕见事件的风险。GLP-1RAs会出现一过性恶心和呕吐，特别是在开始治疗或增加剂量时。

如患者肾功能受损，将使用或加量血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ARB），则在启动SGLT2抑制剂时应慎重决策。给药途径的不同（口服SGLT2抑制剂，皮下或口服GLP-1RAs）可能会影响患者和临床医生的决策。建议在那些有周围动脉疾病、严重周围神经病变、下肢糖尿病溃疡或软组织感染病史的患者开始使用SGLT2抑制剂时要谨慎，以免增加截肢的风险。此外，GLP-1RA在活动性胆囊疾病或有胰腺炎病史的患者中的使用还没有研究，建议在这些患者群体中使用GLP-1RA时要谨慎。

3.3.2 患者在开始使用SGLT2抑制剂或GLP-1RA之前是否需要服用二甲双胍？糖化血红蛋白控制良好的患者是否可以使用SGLT2抑制剂和/或GLP-1RA进行心血管保护？

尽管许多证明SGLT2抑制剂和GLP-1RA具有CV受益的关键试验纳入了很大一部分在基线时就已经接受二甲双胍治疗的患者（约75%），只有少数的患者没有接受二甲双胍治疗。但应该强调的重点是SGLT2抑制剂和GLP-1RA的心脏保护作用，而不是它们的降糖作用，且无证据表明心脏保护作用会因患者是否在基线时服用二甲双胍而有所不同。且在DAPA-HF试验中，大多数患者并没有T2DM，也没有接受基线的降糖治疗，但仍获得了相同的心血管获益。最新的ESC/EASD指南建议正在接受CV治疗和已经确诊为CV疾病或具有高危CV风险的新诊断的T2DM患者中，在二甲双胍前先使用SGLT2抑制剂或GLP-1RA[30]。

因此，关于使用SGLT2抑制剂（用于降低心血管或肾脏风险）或GLP-1RA（用于降低心血管风险）的决定不应取决于HbA1c水平。

3.3.3 SGLT2抑制剂和GLP-1RA应该联合使用吗？目前为止，还没有试验研究同时使用SGLT2抑制剂和GLP-1RA对心血管结局的影响，并显示出有心血管获益。

DURATION-8研究[31]将患者随机分为三组：艾塞那肽和达格列净联合治疗组、艾塞那肽+安慰剂组、达格列净+安慰剂组。数据显示艾塞那肽和达格列净联合治疗的患者，血压和体重的降幅比单独使用任何一种药物的患者都要大。联合使用SGLT2抑制剂和GLP-1RA进行血糖管理也符合当前的T2DM管理指南。在一系列随机、安慰剂对照试验中，已经接受了SGLT2抑制剂治疗的患者中，加用GLP-1RA显示出比安慰剂更有效的附加降糖效果。因此，在符合临床适应症的情况下，同时使用SGLT2抑制剂和GLP-1RA似乎是合理的，同时显示出心血管益处，即使这种联合治疗尚未被研究用于降低心血管风险。

3.4 启动SGLT2抑制剂治疗时需要注意什么？

3.4.1 低血糖如果在启动SGLT2抑制剂治疗前，患者的HbA1c控制良好或已知有频繁低血糖事件的病史，需停用磺脲类药物，并在开始治疗时考虑减少每日胰岛素的总剂量。但为避免导致糖尿病酮症酸中毒，最初每日胰岛素总量减少不应＞20%。

3.4.2 真菌感染开始使用SGLT2抑制剂的患者应该被告知生殖器真菌感染的高风险，临床医生需要就生殖器真菌感染的可能性和生殖器卫生的重要性对患者进行教育，如果仔细注意会的个人卫生，这种风险可以降低。

3.4.3 低血容量SGLT2抑制剂有利尿作用，当SGLT2抑制剂与袢利尿剂一起使用时，可能会观察到叠加的利钠作用[32]。如果患者有脱水症状，如头晕、虚弱、体位性低血压，可能需要减少利尿剂的剂量。

3.4.4 糖尿病酮症酸中毒服用SGLT2抑制剂的患者可以在没有明显高血糖的情况下发生糖尿病酮症酸中毒，被称为“正常血糖糖尿病酮症酸中毒”，这种风险相对较低，特别是在那些不需要胰岛素治疗的患者中。临床医生需要指导患者正确识别糖尿病酮症酸中毒的症状或体征，如呼吸困难、恶心、呕吐和腹痛，应立即停用SGLT2抑制剂，并立即就医。

3.4.5 监测血糖临床医生需要指导患者在治疗的前4周在家中密切地监测血糖，特别是正在使用胰岛素、磺脲类和/或格列奈类药物的患者。根据临床需要，可考虑停用磺脲类和/或格列奈类药物。对于使用胰岛素的患者，可考虑适度减少每日胰岛素总剂量（最多减少20%）。

3.5 启动GLP-1RA治疗时需要注意什么？

3.5.1 低血糖使用GLP1-RA减少低血糖事件的策略与使用SGLT2抑制剂相同。若患者的HbA1c控制良好或已知有频繁低血糖事件的病史，需停用磺脲类或格列奈类药物，并在减少每日胰岛素的总剂量，每日胰岛素总量减少不应＞20%。

3.5.2 监测血糖指导患者在治疗的前4周在家中更密切地监测血糖。根据需要可停用磺脲类和/或格列奈类药物的患者。对于使用胰岛素的患者，可以考虑适度减少每日胰岛素总剂量（最多减少20%）。

3.5.3 副作用临床医生应告知开始GLP-1RA治疗的患者，一过性恶心是一种相对常见的副作用。为了减轻恶心，从最低剂量开始。在患者可耐受的情况下，逐渐增加至CV结果试验中建议的目标剂量。

3.5.4 定期进行眼科检查服用GLP-1RA会增加糖尿病视网膜病变并发症的风险，主要是在有增殖性视网膜病变病史的患者中[32]。因此，指南建议如果患者在过去12月内没有进行眼科检查的话，在开始治疗前应接受适当的、指南推荐的眼科检查。

3.5.5 其他糖尿病胃轻瘫患者或活动性胆囊疾病患者应避免服用；GLP-1RA不应该与DPP4抑制剂一起使用，因为它们都是通过GLP-1信号起作用的，且还没有研究过一起使用。

3.6 尚未解决的问题

（1）同时使用这两类药物的好处和风险是什么？虽然目前的指南确实建议某些患者可以使用这两类药物，但联合治疗是否能进一步改善预后尚不清楚。

（2）SGLT2抑制剂或GLP-1RA可否作为T2DM和ASCVD患者的初始治疗选择？

（3）这些药物对没有DKD或ASCVD但有高危风险的患者有什么作用？

（4）如何从一系列新疗法中选取一种最优的治疗方案？包括二十碳五烯酸乙酯、PCSK9抑制剂、抗血小板和抗血栓药物、抗炎治疗等。

4 讨论

此前，由于降糖药物并未显示出明显的心血管获益，心血管专家只专注于糖尿病患者的风险因素管理，而并未对T2DM患者的降糖方案进行优化。现今这一情况正在改变。SGLT2抑制剂和GLP-1RAs的出现首次表明，针对降糖而开发的特异性治疗可直接改善CV预后。《2020年指南》为心血管专家提供了SGLT2抑制剂和GLP-1RAs的实用指南，明确了降低心血管风险的目标。心血管专家现在需将这些药物纳入T2DM患者的管理中，如使用合理，SGLT2抑制剂和GLP-1RAs将显著降低这些患者的心血管发病率和死亡率。与此同时，更多其他的CV结果试验正在进行中。相信随着新证据的出现，现如今提出的建议将会发生改变，但改善T2DM和ASCVD患者的CV结果的总体目标将仍是一致的。