张 敏 何艳艳,2 徐浩翔

1中国医学科学院&北京协和医学院 皮肤病医院(研究所)，南京，210042；2江苏省皮肤性病学分子生物学重点实验室，南京，210042

化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa, HS)，又称反向性痤疮，是一种慢性、炎症性皮肤病，典型表现是皱褶部位反复发作的脓肿、窦道和瘢痕形成。本病多初发于青春期，国外数据显示，女性患者居多。HS的病因和发病机制尚不明确，可能与遗传、免疫、细菌感染、吸烟、肥胖等因素有关[1,2]。近年来，随着研究的不断深入，在HS发病相关的重要皮肤菌群方面有不少新的发现，本文对这一方面的进展进行综述。

1 正常皮肤菌群

皮肤微生物群是指定植在皮肤上的全部微生物，包括细菌、病毒、真菌、螨虫、节肢动物等。皮肤是人体最大的器官，一方面作为物理屏障抵挡外界环境中病原的入侵，另一方面为多种微生物的定居提供了环境[3]。尽管皮肤表面呈弱酸性、干燥、缺乏丰富的营养物质，但仍有多种微生物定植，其中细菌的种类和含量最丰富，主要包括放线菌门、厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门[3]。皮肤菌群在门的水平上多样性低，在种属水平上呈现丰富的多样性，且受部位的影响较大。眉间、背部、鼻翼等脂溢部位细菌种类较少，以丙酸杆菌属为主；手掌、前臂、臀部等干燥部位，细菌种类较多，革兰阴性菌占优势；鼻孔、腋窝、指间等潮湿部位，主要是葡萄球菌属和棒状杆菌属[4]。HS好发于大汗腺丰富的皱褶部位，如腋窝、腹股沟[5]，这些部位由于多汗、潮湿、皮脂腺和毛囊丰富，更易导致某些细菌定植，它们可能参与HS的发生[6]。

2 细菌与化脓性汗腺炎

2.1 金黄色葡萄球菌与化脓性汗腺炎 金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus, SA)是一种革兰阳性球菌，可引起多种感染疾病。Brook等[7]对17例HS患者腋窝皮损研究发现，最常见的需氧菌为SA，占分离出的细菌总数的14%。Lapins等[8]对25例患者进行研究，发现14例患者皮损中存在着SA，其中6例来自深部皮损标本，在2例深部组织样本中，SA是唯一可被检测到的细菌。Jamalpour等[9]对26例患者皮损菌群进行分析，也发现SA是最常见的细菌，Matusiak等[10]和Hessam等[11]也有类似报道，患者皮损中SA是仅次于凝固酶阴性葡萄球菌的第二常见细菌。

SA在皮肤中的定植可能因皮脂腺减少，皮脂腺细胞产生的抗菌肽和抗菌脂缺乏[12]；且HS患者皮损部位IL-26含量增高，但失去抗菌作用，IL-26抑制巨噬细胞对SA的吞噬[13]。同时，SA促进机体产生人β-防御素2和3，参与HS发展[14]。还有学者发现，携带SA的患者病程较短，推测SA可能通过炎症机制引起毛囊结构改变，只在早期参与HS的发病[10，15]。

但是，Jahns等[16]和Ring等[17]分别对27例和30例患者皮损菌群研究均未发现SA；Sartorius等[18]研究了10例HS患者急性加重期的皮损，也未发现SA；Katoulis等[19]分析22例患者皮损，仅在1例患者皮损中分离到SA；Benzecry等[20]在60个Hurley I期皮损样本中均未培养出SA，仅从16%患者Hurley II期和Hurley III期皮损中分离出SA。Nikolakis等[21]也发现Hurley I和II期患者皮损中SA极少，Hurley III期患者中分离出的SA比例较高，这提示SA参与了HS的慢性阶段，是其他细菌已经形成的病变微环境的继发感染。另外，Guet-Reville等[22]发现，与皮损区相比，皮损周围正常皮肤中SA的数量更多、检出率更高，提示SA可能不是HS的主要致病菌。

吸烟是HS的危险因素。Matusiak等[10]对68例HS患者研究发现，所有SA培养阳性的患者都是重度吸烟者。有学者提出吸烟者中SA定植的原因是烟草中的尼古丁通过增加cAMP水平，激活PKA通路，促进单核细胞产生IL-10，导致T细胞分泌IL-22减少，引起角质形成细胞分泌IL-20降低，IL-22和IL-20减少使角质形成细胞分泌抗菌肽(antimicrobial peptides, AMP)不足，引起细菌定植[23]。尼古丁能够激活角质形成细胞烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor，nAChR)，抑制AMP的抗菌活性，并使AMP表达减少，促进SA定植[24]；尼古丁还可以通过增强SA的黏附功能和诱导其生物膜的形成，增加细菌的毒力[25]。另外，吸烟产生的烟雾改变了葡萄球菌细胞壁的表面电荷和疏水性，使其对AMP具有抵抗力，促进SA定植[26]，定植的SA刺激胆碱乙酰转移酶表达，促进乙酰胆碱合成，进而激活角质形成细胞的nAChR，抑制AMP活性及表达，促进SA定植形成正反馈，参与HS发展[24，27]。

肥胖也与HS发病有关，Haskin等[28]对632例HS患者皮损菌群研究发现，与正常体重患者相比，肥胖患者皮损中SA的检出率更高，但是，肥胖与HS皮肤菌群的关系尚需进一步研究。

2.2 凝固酶阴性葡萄球菌与化脓性汗腺炎 凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase negative staphylococcus，CoNS)，通常是非致病性的，它们会导致免疫缺陷者出现严重感染，而且CoNS感染导致的疾病多呈慢性或亚急性改变，这与HS病程相似。Lapins等[8]对25例HS患者进行研究，发现21例患者皮损中存在CoNS，16例来自皮损深部组织标本，在其中9例深部皮损标本中，CoNS是唯一被检测到的细菌。还有学者发现，CoNS是HS患者皮损中最常见的细菌[10，11]，Katoulis等[19]通过对22例HS患者的深部皮损进行针吸活检，也分离出大量的CoNS，这提示CoNS可能与HS发病相关。Sartorius等[29]也有上述类似发现，并在9例Hurley II期患者的术前血样中发现以CoNS为主细菌，部分患者可能存在持久的菌血症。但是，Ring等[30]报道中重度HS患者外周血中细菌组成与健康对照组之间没有显著性差异，因此，HS患者菌群的变化可能仅限于皮肤，而与血液中细菌改变无关。

然而，部分学者在患者皮损中未检测到CoNS[16]。Nikolakis等[21]对50例HS患者皮损菌群进行横断面研究，仅在26%患者皮损中分离到CoNS，在Hurley I期患者皮损中均未检测到CoNS。Guet-Reville等[22]发现，与皮损组织相比，皮损周围正常皮肤中分离到CoNS的数量更多、检出率更高，皮损区CoNS中的表皮葡萄球菌丰度显著降低[31]。2019年，Naik等[32]报道了CoNS等表皮共生的葡萄球菌相对丰度与HS严重程度负相关，提示CoNS作为皮肤正常菌群对HS的发病具有保护作用。同年，Ardon等[33]研究发现，与实验室对照株相比，HS患者皮损中的表皮葡萄球菌的耐药性和毒力增加，表现为对常用抗生素耐药、生物膜产生增加，但是，表皮葡萄球菌等CoNS与HS发病的关系仍不明确，需进一步探讨。

路邓葡萄球菌是一种特殊的CoNS，可引起严重感染。Ardon等发现[34]，HS患者皮损中的路邓葡萄球菌株较健康者生长更快，故患者皮损中的菌株适应性更强。Guet-Revillet等[22]对82例HS患者皮损研究发现路邓葡萄球菌大部分存在于Hurley I期皮损，说明路邓葡萄球菌与轻度HS有关，Guet-Revillet等[31]的另一项研究结果也支持这一观点。

2.3 其他细菌与化脓性汗腺炎 早在1999年，Brook等在HS患者腋窝脓肿中分离出卟啉单胞菌属和梭杆菌属。2012年，Sartorius等[18]在3例患者急性加重期结节中分离出普雷沃菌属，在3例急性期皮损中分离出梭菌属。2017年，Nikolakis等[21]研究并回顾文献后提出，普雷沃菌属是HS患者腹股沟皮损中最常见的、专性厌氧革兰阴性杆菌。

Ring等[17]对30例HS患者和24名健康者皮肤菌群研究发现，在患者毛囊性皮损中，菌群主要由棒状杆菌、卟啉单胞菌属和嗜胨菌属组成，在健康者皮肤中未检测到卟啉单胞菌属和嗜胨菌属。最近，Schneider等[35]报道，HS患者皮肤中卟啉单胞菌属和嗜胨菌属较健康者皮肤更丰富。Guet-Revillet等[22]在HS皮损中鉴定出普雷沃菌属、卟啉单胞菌属、嗜胨菌属和梭杆菌属等厌氧菌，推测它们可能与HS慢性炎症有关。在另一项研究中，Guet-Revillet等[31]发现，HS皮损区厌氧菌中梭杆菌属和微单胞菌属的相对丰度与HS严重程度有关。Naik等[32]进一步证实了普雷沃菌科、卟啉单胞菌科、梭菌目和梭杆菌门的细菌相对丰度与本病的严重程度正相关。Ring等[36]发现HS窦道中含量最多的细菌属于普雷沃菌属和卟啉单胞菌属，认为它们可能通过形成生物膜，诱发机体异常免疫反应，参与HS的发生，也有学者提出[37]卟啉单胞菌属和嗜胨菌属的细菌可能通过激活C3a和C5a途径在HS发病的初始阶段发挥作用。

丙酸杆菌是皮肤表面的共生菌，对其他细菌具有抑制作用。Ring等[17]和Schneider等[35]发现HS患者皮损区丙酸杆菌较健康皮肤丰度下降，丙酸杆菌的减少可能是HS患者皮肤皱褶部位皮脂腺萎缩或数量减少引起的皮脂分泌降低所致[38]，也可能是HS发病早期角质形成细胞分泌的AMP和炎症介质，不利于丙酸杆菌定植[35]。丙酸杆菌减少，可以促进卟啉单胞菌属和嗜胨菌属等机会性致病菌的定植，并增加其生物膜的形成，激活异常的免疫反应，促进IL-17、TNF-α等炎症介质释放，参与HS发病[38]。Naik等研究发现，丙酸杆菌和棒状杆菌等共生菌的相对丰度与HS的严重程度呈负相关[32]，也支持上述观点，但Guet-Reville等认为，与周围正常皮肤相比，皮损中丙酸杆菌较少，丙酸杆菌与HS发病可能无关[22，31]。

米勒链球菌是人体口咽部、消化道及生殖道的共生菌，包括中间型链球菌、星座链球菌和咽峡炎链球菌3种，属于兼性厌氧菌，常合并专性厌氧菌感染，米勒链球菌与脓肿的形成及严重的感染密切相关。Highet等分析了32例HS患者会阴部皮损菌群，发现米勒链球菌是最常见的细菌，米勒链球菌消失后，患者皮损好转，说明米勒链球菌具有致病作用。Guet-Revillet等在32%(43/133)的HS皮损中分离出咽峡炎链球菌，仅在3%(5/175)的对照组检测到该菌[31]。在另一项研究中，研究者也发现了与皮损周围相比，HS皮损中检出的米勒链球菌更多[22]。Sartorius等[18]在1例HS患者急性加重期的结节中分离出咽峡炎链球菌，Benzecry等[20]在Hurley III期HS患者皮损中分离出星座链球菌，但是，米勒链球菌与HS发病的关系仍有待进一步证实。

另外，Guet-Revillet等[31]在26%(34/133)HS皮损中检测到厌氧放线菌，仅在2%(3/175)的对照组皮肤中检测到厌氧放线菌，在另一项研究中，他们还发现放线菌与HS皮损有相关性[22]，目前缺乏放线菌与HS发病机制方面的研究。

3 小结

HS的病因和发病机制仍不明确，但是，作为防护屏障的皮肤上寄居的多种菌群与HS的发病密切相关，菌群数量和(或)种类的改变能够激活宿主的免疫系统出现异常的免疫反应，导致细胞因子表达改变，产生炎症反应，影响着HS发病的不同阶段。目前，不同研究者的报道结果并不一致，可能与采用的研究方法、样本数量相对较少、选择的皮损部位和类型等多种因素相关，同时，在HS发病相关的菌群代谢产物及代谢组学方面的相关研究仍然匮乏，随着这一领域研究的不断深入，未来有望揭示HS发病和皮肤菌群之间的关系，有助于发现HS患者特异性的菌群生物标志物，为干预皮肤菌群治疗HS提供新的理论基础。