郭 涛 张秀君 石 晶 张峻岭 张理涛

天津市中医药研究院附属医院皮肤科，天津，300120

乳房外Paget病(extramammary Paget’s disease, EMPD)是一种来源于顶分泌汗腺的上皮内腺癌，EMPD分为原发性(皮肤起源)和继发性(皮肤外起源)两种类型，免疫组织化学染色可区分两种类型[1]。原发性EMPD发病部位常见于大汗腺丰富的区域，继发性EMPD多来源于消化道或泌尿生殖道肿瘤[2]。该病通常影响60～80岁的老年人，绝经后的白人妇女和亚洲男性最常见[3]，诊断后10年总生存率为60.2%[4]。EMPD最常见出现的部位是外阴(65%)[5]，其次肛周(20%)，阴茎和腹股沟区(14%)[1]。手术切除仍然是EMPD治疗的主要手段，而Mohs显微外科手术(MMS)被认为是首选治疗方法，可以精确控制切缘并降低复发率。替代疗法包括局部用5-氟尿嘧啶和咪喹莫特，光动力疗法，激光汽化，化学疗法和放射疗法等[5]。现将EMPD的治疗现状和进展进行综述。

1 手术治疗

手术治疗方法包括广泛局部切除(wide local excision, WLE)和Mohs显微手术(Mohs micrographic surgery, MMS)。Takahashi等[1]对WLE和MMS的优缺点进行了总结，WLE的优点：适用于较大皮损，直径大于10 cm；能充分治疗；促进严重创面的愈合。缺点：可能造成较大范围的皮肤损伤；冰冻切片不能评估切除时的所有边缘。MMS的优点：适用于病灶直径小于10 cm；可充分检查和治疗所有切除手术的边缘；尽量减少组织切除面积；可在门诊局麻后操作。Kim等[6]报道19例MMS中有2例复发(11%)，而45例WLE中有16例复发(36%)。

1.1 广泛的局部切除术(WLE)被认为是EMPD治疗的金标准[3]，部分单纯外阴切除术包括从皮肤到皮下组织的剥离，根治性外阴切除术(RV)定义为剥离皮肤和皮下组织，达到深筋膜水平，以可见病变周围形成2厘米的毛边为标准[7]。

1.2 常规冷冻切片分析只能观察到实际手术切缘的0.1%～1.0%，使用Mohs手术不仅能100%评估边缘，且能最大程度地减少组织损失和降低复发率。CK7是检测EMPD中肿瘤细胞的敏感标记，在原发性和继发性EMPD中阳性率接近100%。在苏木精、曙红和CK7染色的Mohs手术病例中，65%的病例可见苏木精和曙红染色(-)，但CK7染色(+)，说明不使用CK7染色的Mohs手术假阴性率可能为65%。肿瘤使用CK7免疫染色的莫氏手术，复发率将为0[8]。

2 非手术治疗

传统的手术切除、放疗和化疗等疗法对患者正常组织损害很大，复发率高。扩大切除术较复杂，大的病变需要皮肤移植或皮瓣假体修复，这将极大地影响患者的生活质量[7，9]。对于不愿接受手术治疗的患者或不能手术治疗的患者，其他非手术治疗，如局部化疗、光动力疗法和放射疗法等可能是有益处的。Snast等[10]对非手术治疗EMPD进行了系统的回顾，对其有效性和安全性进行评价。通过观察43项研究，对341例患者系统评价，评估5种治疗方式。其中，2次/日至2次/周以不定剂量给药的咪喹莫特(13项研究，110例患者)，持续2～56周，显示完全缓解(complete response, CR)率为54%，并且具有令人满意的安全性。在14项研究评估的122例PDT治疗患者中，只有36%的患者获得了CR。放射治疗(12项研究，67例患者)显示CR率为97%，但是所有患者都出现皮肤毒性反应，部分患者出现全身性不良反应。咪喹莫特和放射疗法由于其良好的疗效和安全性，是最适合EMPD治疗的非手术方式。

2.1 光动力疗法(photodynamic therapy, PDT) PDT是一种利用光源激活光敏剂治疗疾病的方法。活化的光敏剂和产生的自由基选择性地破坏靶组织或癌细胞。PDT具有维持组织完整性和降低复发率的独特能力，通过光敏化光敏剂并随后产生单线态氧进行，该单线态氧通过氧化攻击肿瘤细胞[11]。对于病灶比较表浅的患者，PDT也可作为二线治疗方法，PDT仅适用于非浸润性的EMPD的治疗[12]。氨酮戊酸(5-aminolevulinic acid, ALA)是光动力治疗的第二代光敏剂。ALA-PDT用于治疗皮肤肿瘤和其他皮肤疾病的可重复方法[11]。将新鲜配制的20% 5-ALA乳霜涂在患处，孵育4小时，伍德灯下显示出很强的荧光，表明对ALA的选择性吸收，并明确显示了病灶的边缘，然后使用半导体激光治疗仪对病变部位照射100 J/cm2635 nm红光，照射过程中有短暂的轻度烧灼感，无其他不良反应[11]。

2.2 咪喹莫特 咪喹莫特是一种TLR7激动剂，通过刺激细胞因子，如干扰素-α和肿瘤坏死因子-α，增强天然免疫和获得性免疫，增加CD4+和CD8+T淋巴细胞的数量，增强抗肿瘤免疫系统能力，促使肿瘤细胞死亡和破坏，产生抗肿瘤作用[13]。咪喹莫特常用于治疗生殖器疣，目前越来越多地用于治疗局部EMPD[14]。Machida等[15]研究接受咪喹莫特治疗的63例患者(包括原发性和复发性EMPD)中，随访12个月后，完全缓解率达73%。Sawada等[16]研究咪喹莫特的病情缓解率为100%。尽管使用咪喹莫特治疗有效，但出现局部和全身性不良反应的发生率超过50%，如红斑、糜烂、发烧和流感样症状等[17]。

2.3 氟尿嘧啶乳膏(5-FU)和卡泊三烯乳膏 5-FU是一种干扰DNA和RNA合成的化疗药物，卡泊三烯是一种抑制角质形成细胞增殖的维生素D类衍生物。有研究用5% 5-FU乳膏和0.005%卡泊三烯，治疗3例对咪喹莫特、手术和(或)放疗不敏感EMPD患者，每月1～8天，每日2次涂抹乳膏，临床有效[18]。所有患者均未达到完全缓解，但均表现出临床改善，对治疗具有良好的耐受性和局部轻微的不良反应。

2.4 HER2的单克隆抗体 曲妥珠单抗是一种靶向HER2的单克隆抗体，人表皮生长因子受体2(HER2)扩增作为治疗淋巴结转移的阴囊EMPD患者的生物标志物。HER2阳性阴囊EMPD的临床表现似乎与HER2阳性乳腺癌相似，从原发疾病到淋巴结转移时间较短，靶向HER2的疗法(如曲妥珠单抗)也可能对晚期阴囊EMPD中的HER2基因扩增的患者有效。HER2扩增作为生物标志物治疗淋巴结转移性阴囊乳腺Paget病[19]。

2.5 放射疗法 对于不宜或不愿手术的阴囊Paget病患者，放射治疗是一种较好的治疗方法，也用于控制淋巴结转移[12]。放疗作为一种微创可能治愈EMPD的方法，已被广泛应用。放射治疗包括使用电离辐射，它能对双链DNA造成伤害，这导致包括恶性细胞在内的快速复制细胞发生有丝分裂死亡。各种不相同治疗方式：研究10项使用X射线和/或电子放射疗法；1个使用短距离疗法；1个使用硼中子俘获疗法。剂量范围在10～64 Gy之间，以1～57的比例输送，97%的患者获得了完全的临床缓解，并且所有患者都至少获得了50%的改善[10]。Tolia等[20]回顾了已发表的外阴EMPD放射治疗的数据，许多作者已经报道了放射治疗的成功结果，但这些报道大多只描述了少数患者。在41个月的平均随访中，有16例患者已复发，3年时局部无进展生存率和无病生存率分别为3%和88%，5年生存率和无病生存率分别为82%和46%。EMPD特异性生存率在3年时为96%，在5年时为84%。未发现与辐射相关的严重不良影响[20]。在一项研究中，21例接受术后放疗的EMPD患者，6例在放射治疗后6～43个月出现了远处转移，但所有患者均达到局部控制，中位总剂量为59.4 Gy(范围：45.0～64.8 Gy)。所有患者均出现皮肤或黏膜损害，系统性不良反应包括腹泻、血液毒性、结肠炎、膀胱炎和尿道炎[10]。

2.6 激光治疗 激光治疗作为治疗EMPD一种保守方法，可能保持解剖结构和性功能，CO2和Nd:YAG激光治疗EMPD的优点是手术和住院时间较短；但组织学分析、术后疼痛和麻醉要求证据缺乏，复发率高，甚至高达67%～100%。这可能是由于EMPD病变的多灶性和广泛性，以及激光治疗消融技术过于浅表，不能充分治疗微侵袭或侵袭性疾病[14]。

2.7 化学疗法 全身化学疗法在转移性疾病的治疗中显效较小，用于治疗转移性EMPD的方案，包括低剂量5-FU/顺铂，FECOM(5-FU，表柔比星，卡铂，长春新碱和丝裂霉素C)，多西他赛单药，S-1单药，多西他赛和S-1 联合疗法，以及PET(顺铂，表柔比星和紫杉醇)[21]。多西他赛(DTX)单药治疗是一线治疗方案，治疗转移性EMPD的最佳选择。但大剂量DTX方案经常引起严重的血液学不良事件(AE)。研究表明，不管患者年龄多大，无论转移EMPD的年龄如何，每周进行DTX单一疗法可能都是一种有效的治疗方案，具有较高的治疗持续率和较低的血液学毒性[22]。

3 联合治疗

PDT可作为单一疗法，也可与手术、放疗和化疗相结合，应用于不适合手术或复发性EMPD病例。PDT光源穿透能力有限，也有些多次使用PDT治疗后，仍复发的皮肤肿瘤，可以结合钬激光治疗，钬激光具有对皮肤深部或较大肿瘤汽化、切割组织、凝固、穿透能力强等优点。Li等[11]报道，应用ALA-PDT联合钬激光治疗EPMD，并应用皮肤超声监测病灶浸润，指导治疗。也有报道使用5-FU作为手术的辅助方法，用于不能切除的手术清除残余病变[10]。

EMPD是一种罕见的皮肤恶性肿瘤，多见于生殖器部位，与邻近器官的潜在肿瘤相关，甚至出现肺肿瘤栓塞、骨转移或神经系统转移[23，24]，在临床诊疗过程中面临挑战。考虑到保留局部组织能力和降低疾病复发率，莫氏显微外科手术似乎优于广泛的局部切除术。基于组织学使用免疫染色对边缘评估，可能比标准的广泛切除术有更佳的治愈率。非手术治疗研究，结果各不相同。无论采用何种治疗方法，都建议长期随访，监测疾病局部复发率、局部淋巴结、远处转移和内部恶性肿瘤的发展情况。