赵春霞，闫雨蒙，王雅凡，郭玉红，李博，刘清泉

1 背景

1.1 中成药及其不良反应 中成药是在中医药理论指导下，以中药材为原料，根据规定处方和制剂工艺制作而成的现成药物[1]。中成药因其剂型多样、便于携带、疗效显著、服用方便等特点，临床使用广泛。中成药不良反应事件报告屡见不鲜，2018年全国药品不良反应监测收到网络不良反应/事件报告62.7万份，中成药占14.1%[2]。根据不良反应事件报道，我们将中成药不良反应分为：副作用、毒性反应、过敏反应、后遗作用、致癌和致畸作用等几种类型[3]。主要临床表现为严重者可出现为全身损害对循环、神经、血液、泌尿、呼吸系统造成一定的损害，甚至休克。轻者仅表现为皮肤瘙痒、恶心呕吐、轻微腹泻等症状[4]。不良反应发生常与中药毒性、剂型、药不对证、中西药物联用、特殊人群用药等相关，因此，针对不良反应原因开展中成药不良反应相关研究、合理设计中医药科研方案，将有助于临床合理使用中成药，降低中成药不良反应发生率。

1.2 中成药科研进展 中医学是经验医学，中成药使用建立在中医学理论基础上，通常认为经验医学证据等级较低。自1998年第一篇中医药领域系统评价/Meta分析发表以来，系统评价数量呈现逐年增长的趋势，对于中医药系统评价的认可度也越来越高，对中医药的临床应用提供了大量证据[5]。通过检索中成药系统评价发现其中仍存在不少问题：如①中成药临床安全性评价多为二次研究，原始研究数量较少；②进入Meta分析文献质量不高：试验设计、方法学阐述不清、盲法不明确、诊断标准不一、干预措施不同；③缺乏不良反应监测；④不良反应与试验干预措施未做相关性分析；⑤不良反应缺乏实验室数据，仅描述临床症状等。如《益气固脱类中药注射剂联合左西孟旦治疗心力衰竭疗效和安全性的Meta分析》中高质量的文献仅有1篇，其不良反应也未详细描述[6]。

中医药临床科研设计时往往更为关注疗效评价而对安全性评价重视不足。中成药不良反应原因很多，但针对不良反应科研设计与方法学尚不成熟，现对不良反应原因进行分析，总结当前科研方法并提出建议。

2 中成药不良反应原因

2.1 中药毒性 “马兜铃酸肾病”[7]“小柴胡汤”[8]等药害事件发生使得中药安全性备受关注。现存最早药学专著《神农本草经》根据中药毒性有无分为上、中、下三品，上品“无毒”，中品“有毒或无毒”，下品“多毒”。现行《中华人民共和国药典》纳入有毒药品83种，沿用了经典古籍分类方法分为“大毒”“有毒”“小毒”，并对药物剂量做出了规定[9]。“是药三分毒”临床上发现以往认为无毒具有补益作用的中药在长期服用中也会产生毒性反应或毒副作用，如人参[10]。中医理论认为中药毒性即药物偏性，应用药物偏性纠正机体疾病状态，造成药物偏性的因素有种植地区[11]、用药部位、采摘时间、重金属含量超标[12]、农药残留[13]等。中药毒性常造成肝肾毒性，目前已明确对肝肾具有毒性的中药包括马钱子、雷公藤、何首乌、柴胡等，多数中成药含有有毒中药，一项关于某院含毒性中药的中成药不良反应报告发现含毒性药材中成药在临床应用中更易发生不良反应[14]。

2.2 剂型 传统中药剂型有汤、酒、茶、露、丸、散、膏、丹、片、锭、胶、曲及条剂、线剂等多种内服、外服剂型[15]。随着时代进步和科技发展，中药剂型进一步丰富，发展了口服液、颗粒剂、注射液等。同一复方衍变成不同剂型中成药，如连花清瘟制剂就有颗粒和胶囊两种剂型[16]。以我国开创的新兴剂型中药注射液为例，此剂型在80余年里，从无到有，如今种类1400多种，并在临床得到了广泛的应用[17]。中药注射液的发明改变了中药给药途径，为中医药治疗危重病患提供了解决方法。如王飞等[18]发现在常规用药基础上加用丹红注射液可提高慢性心力衰竭患者心功能并降低炎症反应。随着中成药注射液广泛使用，其不良反应也呈上升趋势。樊江等[19]通过回顾性分析2017西安市北方医院不良反应报告，发现中成药注射液不良反应发生较为常见。因中药注射液制剂的制作工艺、助溶剂及给药方式非口服，可能是造成不良反应发生的原因[20]。

2.3 药不对证 不良反应发生可能由临床辨证不当所致。崔英子等[21]通过回顾性分析428例参麦注射液的使用情况发现不良反应与辨证不当存在一定关系。陈梅莉[22]对参麦注射液不良反应进行分析时发现存在超适应症应用致不良反应的情况。在临床应用中出现药不对证原因也有患者自行购药时对证候分辨不清。如肾虚患者在购买中成药时常分不清需购买补肾阴还是补肾阳的中成药。张宇[23]通过对六味地黄丸临床病例的分析，发现服用不当、辨证不对造成不良反应发生。

2.4 中西药物联合 临床上中成药常与西药联合使用，黄钦华等[24]通过对30 266张中药处方分析发现，中西药联合应用存在不合理之处，联合用药时不能单纯认为是药效叠加，可能会降低药效。文献报道[25]丹参制剂与抗凝药同时应用会增加出血风险，含蟾蜍类的中成药如速效救心丸、麝香保心丸与洋地黄制剂同用，可导致洋地黄过量中毒。

2.5 特殊人群用药 特殊人群一般指儿童、老年人、妊娠、哺乳期妇女及肝肾功能不全者。儿童作为特殊用药群体，其脏腑娇嫩，病变迅速，药物对儿童疗效与成人不同。老年人体质衰老，多伴慢性疾病，病程长，需长期服用。妊娠妇女用药关系胎儿健康，哺乳期用药关系到婴儿的生长发育。肝肾功能不全患者在用药时应更加慎重，服药不当，药物负担加重肝肾功能不全。大多数中成药对特殊人群用药的用法用量、不良反应为尚不明确。如在一项儿童应用中成药的调查中发现[26]，117种中成药中，有42种（占35.90%）说明书详细标有不同年龄段儿童用法用量，65种（占55.56%）未标注明确不良反应和禁忌证；说明书中药物相互作用和药理毒理项标注率低。妊娠用药调查发现[27,28]中成药说明书妊娠禁忌标注不全。

3 基于中成药不良反应原因进行科研设计

3.1 基于中药毒性进行科研设计 药害事件的发生导致许多人“谈毒色变”，研究人员在“配伍减毒”、“炮制减毒”、“十八反”、“十九畏”等传统中医理论基础上不断运用新的技术手段开展中药毒性研究。常用毒性研究方法有血药浓度法、生物效应法、代谢组学法。血药浓度法用于中药的有效成分及毒性成分已明确，如张晨宁等[29]应用超高效液相色谱—串联质谱法测定金茵清热口服液主要成分绿原酸、大黄素在大鼠血浆中的含量并进行药代动力学分析。生物效应法用于有效成分不能理化测定或理化测定不能反映其临床生物活性的药物研究。张旭等[30]总结了生物效应法在中药质量控制上的研究进展，生物效应与中药功效相联系从而评价中药质量。代谢组学是对研究对象的整体状态进行代谢分析，如吴昊等[31]利用液质联用（LC-MS）技术结合代谢组学方法分析甘草炮制雷公藤降低肝毒性。黄群等[32]对代谢组学在中药毒理学应用做了总结，代谢组学与中医整体观念不谋而合。中成药是复方制剂，具有多成分、多靶点的特点，马晓慧等[33]对复杂中药毒代动力学研究难点做出了总结，毒代动力学标志物的选定尤为重要，提出从以下三个方面考虑毒性成分及其高代谢物、活性成分及其高代谢物、典型成分。此外标志物选取应考虑与中医理论相联系根据君臣佐使配伍原则分析君药是否是中成药活性成分及高代谢物或典型成分来源，毒性药物经过配伍毒性是否降低，这一点是否可拆分、合方加以验证。应用生物效应评价法评价中成药多成分、多靶点与中药复方主要功效。充分利用医院HIS系统分析有毒中药不良反应发生率，开展临床试验前先动物实验对含有有毒药材中成药进行毒理研究。

3.2 基于剂型不同进行科研设计 当下颗粒剂与传统汤剂疗效比较及基础实验开展较多。符文雄等[34]通过比较芪丹通络汤颗粒制剂与传统水煎剂治疗3期糖尿病肾病的疗效发现，颗粒剂较水煎剂改善肾功能,改善血液高黏状态，提高机体抗氧化能力，抑制氧化应激反应减少尿蛋白，延缓病情发展作用更好。崔梦茹等[35]分析归脾汤中药配方颗粒剂与传统饮片煎剂两种治疗方法在女性缺铁性贫血中的疗效发现归脾汤中药配方颗粒与传统饮片疗效一致。基础实验中孙琦等[36]通过对KM小鼠进行泻下实验和肠推进率实验比较大承气汤（大黄后下）、调胃承气汤（大黄共煎）汤剂与其颗粒剂中大黄泻下作用的差异，发现颗粒剂不能等同于汤剂。这些研究表明剂型改变后药物疗效可能受到影响。注射剂与颗粒剂、颗粒剂与胶囊剂、胶囊剂与注射剂等两两之间疗效及安全性评价较少，中成药注射剂相关临床试验开展干预措施常为常规治疗加中药注射剂或单用中药注射剂，无中成药其他剂型比较。随着中成药剂型增加，中成药给药途径改变，中成药在临床科研设计中应考虑剂型改变、服药方式不同等方面对不良反应的影响，通过对剂型不同、服药方式不同进行比较分析中成药成分安全性。

3.3 基于病证结合进行科研设计 辨证论治是中医诊治疾病的一大特色，主要有两种情况“同病异治”“异病同治”。药品临床试验开展时，纳入标准一般用国际标准或行业标准，但这些标准大多基于现代医学表述无法体现中医辨证论治特点。如王青青等[37]对柴芩方及其加味方治疗 Ig A肾病的临床疗效及安全性研究中，纳入标准未明确描述中医证候。基础实验中，病证结合动物模型更贴近于临床试验，中成药动物实验可采用病证结合动物模型从而模拟临床试验，开展相关实验。病证结合动物模型在不断发展，如王瑾茜等[38]建立了冠心病气虚血瘀病证结合大鼠模型，王建波等[39]探索高血压阴虚证动物模型等。临床试验中通过中医证候积分表筛选同一证候患者入组，基础实验中积极探索中医证候动物模型构建。

3.4 基于中西药物联合使用进行科研设计 中西药物联合应用并不是简单的功效叠加，中药药理成分复杂，中药成分可能与西药发生化学反应而导致药物功效降低或药物剂量过量而致不良反应。在临床中中西药联用，这就迫使我们开展相关临床试验为中西医联合用药安全性进行研究，为临床提供用药指导及证据支撑。不良反应发生不能单纯认为是中成药成分不安全造成，将中西药联用进行试验设计，可基于已知西药不良反应进行研究，关注中西药联用是否改变了西药药代动力学、产生了新的化学物质，关注中成药有毒药材毒代动力学，关注中成药有效成分是否与西药有效成分相同导致剂量过大。

3.5 基于特殊人群进行科研设计 药品临床试验中试验人员常为健康人，这不足以为特殊人群用药提供指导。中成药上市前开展不同月龄动物实验、胚胎毒性实验、肝肾毒性的研究。药品上市后，可通过医院集中检测观察特殊人群用药不良反应。

4 小结与展望

中成药不良反应原因包括中药毒性、剂型、辨证不清、中西医药物联用、特殊人群用药等，对此提出以下几点建议：①应用血药浓度法测定中成药已知有效成分药代动力学；②应用代谢组学法从整体观监测中成药代谢产物；③生物效应法评价中成药药效；④不同剂型同一成分中成药疗效、安全性比较；⑤临床试验中明确中医证候，采用中医证候积分等量化方式；基础实验中建立病证结合动物模型，模拟临床试验；⑥通过监测西药药代动力学评估中药对西药药效干预；⑦结合特殊人群自身，通过集中监测、真实世界研究等方法收集中成药不良反应，为特殊人群用药提供指导依据。

中成药不良反应的确定应更加规范化，对中成药不良反应研究需要多学科共同参与，加强与毒理学和药理学家合作，充分应用现代技术手段（如代谢组学）等完善相关研究，加强各中心的紧密合作，使集中监测、真实世界研究数据更为丰富，特殊人群用药信息更加全面，加强中西医合作，建立更加贴合临床中医证候动物模型，使其更贴近临床。通过对中成药不良反应原因的分析，加强中药毒代动力学相关研究，并促进中西药物联用的合理化、特殊人群用药规范化，将为临床用药提供更加强有力的证据支撑，更好的建立药物警戒制度。