汪金玉 李晓庆 曲晨 谭晓

210011 南京医科大学第二附属医院心血管内科

缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)是引起心原性猝死的重要原因之一，近年来其继发心力衰竭的发病率也一直在增加[1]。心肌冬眠是缺血性心力衰竭患者心肌功能障碍的重要原因。在血运重建后，并非所有存活心肌都能恢复收缩功能，我们将能部分或全部恢复收缩功能的心肌称为冬眠心肌[2]。临床上一般检测存活心肌代表冬眠心肌，存活心肌的存在是血运重建后功能恢复的重要决定因素。目前已有多种成像技术用于发现存活心肌，这些技术依赖于不同的心肌特性，一般有不同的结果，并表现出各自的优缺点[3]。因此，加深对不同影像学检查之间区别的认识，将有助于患者血运重建的个体化治疗。本文即围绕不同影像学检查的基本原理、优缺点及对心肌冬眠患者血运重建的指导意义的最新进展进行综述。

1 心肌冬眠的病理生理机制

Shahbudin Rahimtoola最早提出“心肌冬眠”的概念，其是因长期血流灌注不足，使心肌慢性、无症状性缺血，心肌适应性地下调收缩功能，从而保持心肌的生命力，防止心肌坏死。冬眠被认为是对慢性低灌注的适应，收缩功能是慢性地但可逆地下调，给予一定的正性肌力刺激或改善供血后收缩功能可以改善[4]。冬眠的概念应当是回顾性的[2]，由于各种原因，再血管化之前判断的存活心肌节段，术后并非全部可以恢复其局部收缩功能，而对于局部功能完全恢复或有所改善的心肌节段，则回顾性地称之为“冬眠心肌”。

1.1 心肌代谢与结构改变

心肌冬眠为心脏的一种保护机制，心肌细胞在缺血环境下，由脂肪酸代谢转变为葡萄糖利用，心肌耗氧量减少，保护心肌细胞免受氧化损伤[5]。Page等[6]发现，心肌冬眠时参与氧化代谢的酶和参与电子传递的酶局部下调，使心脏适应缺血和预防梗死的应激蛋白上调。这些蛋白质组学的改变可能限制氧化损伤和细胞凋亡，影响血运重建后的功能恢复。结构上，早期的心室活检病理研究证实了心肌在缺血时存在形态学变化，其特征是心肌细胞去分化和不同程度的收缩减弱[4]。Schinkel等[7]实验研究表明，部分心肌细胞在急性损伤后发生去分化现象，即退回至未成熟心肌细胞或前体心肌细胞阶段，从而在特定的条件下进一步再生为心肌细胞。冬眠心肌细胞表现出肌原纤维含量降低、糖原积聚、出现圆形和小圆形线粒体和不规则的核膜等特点[3]。心肌细胞丢失后继发心肌反应性肥大和纤维化。动物研究表明，心肌细胞的丢失主要来自凋亡细胞死亡[5， 8]。

1.2 冠状动脉血流改变

冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)是指冠状动脉最大扩张状态下血流量与静息状态下血流量的比值，是反映心肌灌注和冠状动脉循环功能的重要指标[7]。CFR降低是ICM特征之一[4]，CFR的严重受损，导致心肌细胞凋亡，局部心肌细胞丢失，代偿性心肌细胞肥大和纤维化[8]。CFR下降将导致心肌收缩功能障碍和心肌重构。王伟学和张晓丽[9]研究发现，冬眠心肌对脱氧葡萄糖的摄取与静息CFR呈负相关，但与其静息血流量的减少无明显相关性，提示随着CFR下降，冬眠心肌细胞为维持其存活性，代偿性增加无氧糖酵解，从而相对增加心肌能量供应。冬眠心肌的形成与静息血流量的减少之间的关系目前并不明确。CFR的降低往往伴随着静息血流量的下降，影响血运重建后存活心肌改善心肌收缩的能力，因此静息血流量对于血运重建后的心肌收缩能力的恢复也至关重要[10]。

冠状动脉微血管的完整性是心肌存活的重要决定因素。与不可逆损伤的心肌相比，存活心肌具有正常的微血管阻力，急性心肌梗死后微血管损伤的程度是血运重建后心肌恢复的重要预测指标。有创测量冠状动脉血流速度是评价微血管功能的金标准方法[11]。急性心肌梗死患者血运重建后测定的微循环阻力指数可以预测心肌梗死后恢复早期的心肌活力和室壁运动恢复[12]。而在慢性心肌梗死患者中，血运重建后CFR的改善预示着心肌功能的恢复。因此，建议同时测量微血管阻力和CFR，以提高这些患者有创评估的预测意义，综合预测心肌功能的恢复。

2 评估心肌活性的无创检查

2.1 多巴酚丁胺负荷超声心动图

超声心动图对心肌冬眠患者来说是一种理想的初步筛选检查，因其具有可用性强、低成本和与其他更昂贵的方法类似的准确性，主要用于评价心室的收缩功能储备[13]。局部室壁运动异常、室壁厚度变化和缺血性二尖瓣反流等特征可提示缺血性病因。超声心动图主要用于预测血运重建术后左心室功能显著改善所需的最小存活节段数。研究显示，4～6个存活节段的诊断性能最好，敏感度稍低，但特异度较高，分别为66%和89%[4]。使用多巴酚丁胺可以提高敏感度。低剂量注射(2.5～10 μg·kg-1·min-1)多巴酚丁胺时心肌收缩力增强，而高剂量注射(10～40 μg·kg-1·min-1)心肌收缩功能反而减弱[4]，被称为对多巴酚丁胺的两阶段变力反应，此检查敏感度和特异度分别为76%和81%。研究发现，表现为两阶段反应的74%的冬眠心肌节段于术后心功能不全得到改善；而82%的无反应的节段不会改善。左心室舒张壁厚度大于0.5～0.6 cm的节段基本可以恢复(特异度48%)，如果对小剂量多巴酚丁胺反应增强，则更有可能恢复；壁厚与多巴酚丁胺应力增强相结合可预测功能恢复的灵敏度为88%，特异度为77%[14]，增强了超声心动图的敏感度。

2.2 单光子发射计算机断层成像(single-photon emission computed tomography，SPECT)

201Tl作为示踪剂，由心肌细胞膜摄取和保留，因此可用于显示细胞膜完整性，此外，再分布表现为存活的心肌组织最初不会表现出对201Tl的摄取，但在延迟成像时则会表现出来，这一特征被定义为再分布。应力/再分布SPECT可定量评估缺血和潜在恢复的程度。摄取率>50%峰值水平认为有存活心肌[14]。临床研究显示，以201Tl SPECT对存活心肌的检出率与超声心动图相近，可达87%[15]。一项201Tl静态再分布和应力再分布-再注入研究的联合分析表明，SPECT预测血运重建后区域功能恢复的敏感度为80%～90%，特异度为54%～80%，验证心肌冬眠的敏感度较高[16]。以99mTc为基础的示踪剂被动地扩散到细胞膜上，在细胞膜上的摄取和保留取决于线粒体膜和肌膜之间电化学梯度的保持，而且它们不表现出再分布特性。虽然201Tl和99mTc-Sestamibi在检测活性方面具有相似的准确性，但后者电子能量高、辐射少，具有更好的成像特性[12]。Gunning等[4]比较了201Tl和99mTc-tetrofosmin心肌灌注显像以及多巴酚丁胺磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMR)，结果显示201Tl的敏感度、特异度分别为88%、57%；CMR分别为46%、84%；99mTc-tetrofosmin分别为79%、69%。因此认为201Tl预测冬眠心肌的敏感度最高，CMR的特异度最高。

2.3 正电子发射断层成像(positron emission tomography，PET)

目前，我们常用代谢示踪剂18氟代脱氧葡萄糖(18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose，18F-FDG)评估心肌冬眠。因为冬眠的心肌代谢相对活跃，而瘢痕组织代谢不活跃，从而得到局部心肌血流灌注和代谢信息，反映心肌活性，是评价心肌存活的金标准[17]。研究认为，PET通常比SPECT具有更好的敏感度和空间分辨率，并提供更精确的衰减校正，可更好地识别瘢痕的存在、范围和严重程度。PET可量化存活心肌，以心肌存活率≥18%为适应证行血运重建，患者心功能改善的获益最大[18]。Bulluck等[19]发现，急性心肌梗死早期预测存活心肌的标准为18F-FDG PET摄取率≥45%。PET显像对功能失调心肌血运重建后功能恢复的阳性和阴性预测值分别为85%和92%[20]。18F-FDG PET的代谢显像与201Tl SPECT结合可提高存活心肌检出率。

2.4 CMR

在CMR中通过输注低剂量多巴酚丁胺(5～10 μg·kg-1·min-1)可判断心肌的收缩储备[14]。一项研究比较了慢性心肌梗死和节段性左心室肥厚患者的低剂量多巴酚丁胺CMR和18F-FDG-PET，同时使用收缩期心肌厚度和收缩增粗作为存活指标，结果显示CMR的敏感度、特异度和诊断准确率分别为88%、87%和92%，且CMR在发现心内膜下小瘢痕方面更具优势[21]。CMR钆对比剂延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)主要用于识别梗死瘢痕[14]，注射钆10～20 min后，图像显示心肌梗死区域明亮，而冬眠心肌与正常心肌具有相同的信号特征。因此，LGE仅排除心肌梗死作为收缩功能障碍的原因，提示心肌冬眠可能是潜在原因。将LGE对心肌瘢痕的识别和定性能力与SPECT和PET进行比较。在一项关于冠心病患者的研究中，SPECT未能正确识别LGE所识别的近一半的心内膜下梗死[22]。另一项研究显示，LGE比PET更能识别心内膜下瘢痕，再次反映了LGE优越的空间分辨率[15]。另外，LGE可以识别血运重建后心肌功能的恢复，在没有LGE显像的节段中，78%的心肌功能恢复，为有或无左心室功能不全患者提供有意义的预后信息[4]。在临床实践中，LGE中梗死透壁性<50%的阈值被定义为存活心肌，Kim等[23]发现，透壁性与血运重建后收缩功能恢复的可能性呈负相关。临床阈值对功能恢复的敏感度很高，但特异度相对较差(分别为80%和62%)[24]。如果结合多巴酚丁胺评估CMR功能障碍心肌的收缩储备，在同期的心肌存活试验中具有最高的准确性(敏感度80%，特异度78%)[24]。

综上，由于各种影像学检查的方式、原理、检测的心肌生理指标不同，最终结果也有所不同。另外，研究对象相对于最后一次心脏缺血事件的时间、模式和血运重建后随访的程度，都会导致节段功能恢复的不同。因此，比较来自不同队列的影像学检查得出的心肌冬眠特征是相当困难的。结合上述数据分析发现，SPECT、PET和多巴酚丁胺超声心动图的准确性相似，18F-FDG PET和201Tl静息再分布的灵敏度相对更高，多巴酚丁胺超声心动图的特异度更高。而CMR的表现特征取决于是否结合多巴酚丁胺的收缩储备或LGE百分比。

3 血运重建术

血运重建术在ICM中的作用一直存在争议。Page等[25]研究证实，血运重建后心肌细胞核密度增加、细胞直径减小、刺激细胞增殖，但局部左心室壁增厚并未明显改善。通过组织分析显示血运重建对蛋白质组的影响，上调的压力和细胞骨架蛋白恢复正常，但收缩、代谢和线粒体蛋白持续减少。此研究在病理生理学层次上证实了血运重建确实有利于冬眠心肌的恢复。虽然缺乏临床证据支持冬眠心肌能提高ICM患者的生存率，但我们仍认为它在许多此类患者的临床决策中发挥着重要作用。应利用影像学技术来识别和指导在这种高风险环境下从血运重建中获益最多的患者的治疗。

目前，冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)仍是治疗心肌冬眠的首选治疗方案[26]。CABG术后心脏收缩功能恢复的程度和时间各不相同。尽管恢复了血流，患者仍有进行性心力衰竭的风险。多中心随机STICH试验[12]的10年随访显示，与单纯药物治疗相比，CABG联合药物治疗在ICM(左心室射血分数≤35%)患者中可改善长期全因和心血管原因死亡率。但此类患者CABG术后30 d的短期死亡率较高，5年内未观察到死亡率显著下降，10年的随访才能表现出8%的绝对下降。另外，冬眠心肌数量超过左心室面积21%的患者，CABG术后左心室射血分数能够得到较好的改善。故存活心肌数量为术后心脏功能恢复的关键指标，术前测定存活心肌是决定治疗方案的关键因素之一。Taqueti等[27]指出，CFR和CABG的血运重建之间存在显著的交互作用。而在接受血运重建的患者亚组中，接受CABG或经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的高CFR患者的无事件生存率没有差异。然而，在低CFR患者中，与接受PCI的患者相比，CABG的患者心血管事件发生率较低。因此，只有低CFR及接受CABG的情况下患者才能受益。

PCI是治疗急性冠状动脉综合征最常用的治疗方法，但目前尚无关于PCI在ICM治疗中应用的前瞻性随机研究。观察数据表明，PCI治疗可以出现类似CABG的心功能改善，Adachi等[28]研究表明，PCI可改善慢性完全闭塞的症状，包括慢性完全闭塞在内的PCI血运重建是左心室射血分数改善的显著影响因素。Serruys等[29]研究证实，冠心病患者随机接受PCI或CABG术后1年，两组的死亡率和心肌梗死发生率相似，PCI组主要不良心脑血管事件的发生率显著高于CABG组，很大程度上是因为重复的血运重建，而CABG组发生卒中的可能性明显更大。CABG仍然是三支或左主干冠状动脉病变患者的主要手术方式。在缺乏具体证据的情况下，目前的指南将PCI保留给那些不适合CABG治疗的患者。

4 小结

综上所述，在过去的二十年里，我们对心肌冬眠及其在缺血性左心室功能障碍中的作用研究取得了重大进展，利用影像学诊断指导心肌冬眠患者进行血运重建是目前研究的重要方面[30]。一方面，存活心肌能否指导血运重建仍是需要思考的问题。在临床实践中，与药物治疗相比，随机对照试验中冠状动脉血运重建在心室功能或预后方面未显示出明显改善[31]。因此，我们仍缺乏确切的证据支持存活心肌测试可提高心肌冬眠患者血运重建后的生存率。对心肌冬眠患者的血运重建决策应个体化，结合临床症状、冠状动脉病变程度、影像学诊断有无存活心肌等充分衡量患者的获益及风险后制订治疗方案，并选择不同的血运重建方法。另一方面，就我国目前医疗情况而言，部分技术施展较为困难，同时进行不同检查方法可能会对患者产生较大的负担，因此同时提高检测冬眠心肌的敏感度和特异度可能是目前仍需要解决的问题。

利益冲突：无