庞硕 赵晓燕

450052 郑州大学第一附属医院心血管内科

马凡综合征(Marfan syndrome，MFS)是一种罕见的结缔组织疾病，为常染色体显性遗传，由编码纤维蛋白的FBN1基因突变引起。MFS患病率0.065‰～0.2‰[1]。MFS涉及许多系统病变，最主要的是眼、骨骼和心血管系统。主动脉夹层形成、破裂是MFS患者主要死因。由于MFS的高遗传性以及妊娠增加了MFS患者主动脉夹层风险[2]，能否正确、专业地对这一类患者进行有效的孕前、孕中和产后临床管理至关重要。

1 MFS合并妊娠的危害

妊娠可使MFS患者主动脉夹层风险增加，主要由血流动力学改变和激素介导的主动脉壁弹性纤维丢失所致[3]。主动脉夹层风险是妊娠期间最大的威胁，也是孕前咨询的核心。主动脉夹层最常出现在妊娠期的最后三个月(50%)或产后早期(33%)[2]。MFS患者发生产科并发症高达40%，如胎膜早破引起的早产和后代死亡率增加[4]。

2 孕前咨询和孕前管理

MFS患者通常在妊娠前未得到诊断，多数在出现并发症后才被发现。由于妊娠相关并发症可能危及生命，接诊医师应该熟悉MFS的诊断标准[4]。育龄MFS患者应被告知妊娠合并主动脉并发症的风险以及MFS的高遗传性。父母任何一方患MFS，其子代遗传风险可达50%[2]。

所有已知患有主动脉疾病的女性如果希望怀孕，都需要及时的孕前咨询[5]。通过计算机断层扫描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)进行完整的主动脉成像是必需的。主动脉大小是主动脉夹层风险的主要预测因素，根据欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)指南，MFS患者如主动脉根部直径>45 mm则应避免妊娠。当主动脉直径为40～45 mm时，应综合考虑其他因素，如主动脉夹层家族史、主动脉扩张的速率[2]。但即使主动脉根部直径<40 mm的女性也有1%的夹层风险。加拿大指南显示，如果MFS患者主动脉根部直径>45 mm仍要求怀孕，则需要预防性手术治疗[6]。为了补充动脉直径预测主动脉事件的不足之处，有研究提出主动脉近端纵向应变是主动脉根部扩张率和主动脉事件独立预测因素。如果被进一步前瞻性数据证实，那么该参数可作为MFS患者危险评估参考指标[7-8]。

基因检测在疾病早期诊断、治疗及预后方面的作用日益显著。胚胎植入前遗传学检测(preimplantation genetic testing，PGT)可筛选出不携带致病基因的正常胚胎植入女性的子宫，从源头上阻断致病基因[9]。MFS作为首批应用胚胎植入前遗传学检测进行遗传阻断的疾病，已有多个阻断成功的病例报告[10]。对于自然妊娠者，产前诊断可通过使用绒毛取样或羊水取样进行DNA测序分析，判断胚胎是否携带有与患病父/母相同的MFS的致病突变，如果胚胎基因测序呈阳性结果，则考虑终止妊娠。然而，由于多达25%的患者表现出新发突变，筛查仍然可能遗漏相当大比例的病例[11]，同时这类测试还会有1%的流产风险[12]。与经典MFS相比，新生儿MFS是一种罕见、严重的综合征。除基因检测外，超声心动图在妊娠晚期也可观测到胎儿MFS的心血管表现，如房室瓣反流、主动脉根部扩张[13]。

3 妊娠期和围产期管理

经胸超声心动图是筛选和监测患者主动脉根部扩张、心功能不全和瓣膜病变的首选影像手段。MFS患者应在整个孕期和产后6个月内每1～3个月进行超声心动图监测(取决于主动脉扩张的程度)。如果超声心动图不足以明确诊断，应考虑使用MRA进行检查(不含钆对比剂)[2]。

妊娠期应由心脏病专家和产科专家共同管理，对于可能发生的并发症保持警惕。妊娠期间建议严格控制血压，必要时应实行保证胎儿安全的降压治疗[2]。患者可能在初次就诊时服用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)，但由于潜在的胎儿不良影响，如肾功能衰竭、先天性畸形等，孕期应停止使用此类药物[14]。MFS患者应在整个妊娠期间服用β受体阻滞剂[2]。β受体阻滞剂可以降低未孕成年MFS患者的主动脉扩张率，提高存活率，是妊娠期的一线药物[2， 11]。妊娠患者选择性β1受体阻滞剂一般首选美托洛尔。因为阿替洛尔与胎儿宫内生长受限有关[11]。应注意的是，β受体阻滞剂属于FDA妊娠C类药物，与新生儿低体重有关[15]。胎儿超声心动图推荐在妊娠19～22周时进行[16]。据临床研究，妊娠20周血清N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)浓度升高是遗传性心脏病不良心血管事件的独立预测因素[17]。孕期和产后检测血清NT-proBNP浓度有助于早期发现心血管并发症[18]。产后3个月，仍需密切监管患者和坚持服用β受体阻滞剂来防止晚期夹层[19]。

有研究通过病例对照发现，MFS患者妊娠期患静脉血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)的风险是正常妊娠者的5倍，因此建议在妊娠期间及产后对MFS患者进行预防性抗凝[20]。植入人工心脏瓣膜的患者应该在整个妊娠期间继续抗凝。然而，口服抗凝剂(维生素K拮抗剂)通过胎盘，可能导致胎儿严重出血，特别是在出生时。口服抗凝剂还可能导致特征性的胚胎病变(在妊娠第6周和第12周之间服用)和神经系统异常。出于安全考虑，应该在妊娠的前3个月避免口服抗凝剂。肝素类抗凝药物(普通肝素或低分子肝素)不会通过胎盘，因此被认为是孕妇首选的抗凝剂[21]。

MFS患者的围产期管理侧重于减少应激反应和分娩时血流动力学改变对心血管系统的潜在影响。

对于升主动脉<40 mm的患者，推荐阴道分娩。升主动脉>45 mm的患者应考虑剖宫产。对于有主动脉夹层病史的患者，推荐剖宫产。对于主动脉直径为40～45 mm的患者，应考虑硬膜外麻醉下阴道分娩和加速分娩第二阶段，也可根据个人情况选择剖宫产[2]。如果选择硬膜外麻醉，麻醉师应了解MFS患者通常会有硬脊膜扩张，由于稀释作用会导致硬膜外麻醉效果丧失[22]。

对于妊娠期间有急性主动脉并发症的患者，处理包括适当的药物治疗、外科手术或导管介入治疗。

妊娠期间，MFS患者发生夹层主要以A型为主[19]。根据ESC指南，妊娠期间发生的A型主动脉夹层是一种外科急症。富有经验的心胸外科、心内科、产科和心脏麻醉医生必须迅速采取行动，在专门的心胸中心剖宫产胎儿，并直接进行夹层修复，虽然产妇结局相对良好，但胎儿死亡率为20%～30%[23]。同时也有研究发现，对于妊娠28周以前患者，可先对患者进行夹层修复，然后进行密切的母婴监护。对于局限于升主动脉或主动脉弓中段的A型夹层患者，在主动脉修复过程中不需要远端血液循环停止，胎儿往往可以存活。而对于涉及或超过主动脉弓远端的A型夹层患者，修复过程需要远端血液循环停止，胎儿存活的可能性很低[24]。

对于无并发症的B型主动脉夹层，推荐保守治疗。治疗目的首先是降低心室收缩力，使血压控制在平均动脉压60～75 mmHg或患者可以承受的最低血压。β受体阻滞剂是急慢性主动脉夹层患者的一线治疗药物，急性夹层患者首选快速起效、可滴定的静脉制剂。还应给予硝普钠静脉滴注，对血压进行精密调控。如果存在β受体阻滞剂禁忌证，可用钙通道阻滞剂，通常使用维拉帕米，因其同时具备血管扩张作用和负性变力作用[25]。但有研究发现，无论在小鼠模型，还是通过对人类MFS的病例对照分析均表明，使用钙通道阻滞剂治疗会增加夹层/破裂的风险[26]。

虽然B型主动脉夹层母婴预后好于A型夹层，但胎儿死亡的风险仍然很高，这可能与子宫血流受损有关[19]。

4 临床结局

目前，对于MFS患者妊娠期间主动脉直径变化仍有争议，一些研究显示妊娠前后没有明显变化，而另一些研究显示主动脉直径增大>3 mm，并且与未怀孕的MFS患者相比，有过怀孕经历的MFS患者主动脉夹层或需要择期手术修复的长期风险更高[27-28]。虽然MFS患者存在明显的与妊娠相关的潜在风险，但通过在妊娠前及时诊断、严格控制血压、使用β受体阻滞剂、密切超声心动图监测以及旨在减少主动脉壁压力的分娩策略，这些风险可能会降至最低。对于没有接受主动脉根部置换术以及主动脉直径<45 mm的MFS患者，经过有效的孕前、孕中和产后临床管理，预后通常很好[28-29]。

综上所述，由于MFS高遗传风险以及妊娠增加了MFS患者主动脉夹层风险，规范化的孕前咨询和孕期管理是保证母婴安全的必要条件。孕前应充分评估妊娠风险，对于高风险患者应避孕或做出及时处理。对于MFS合并妊娠的患者应多学科联合管理，制定个体化治疗方案，尽力确保母婴安全。

利益冲突：无