张志宏 综述 俞雨生 审校

新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)病原体为一种新型冠状病毒(SARS-CoV-2，简称新冠病毒)，主要传播途径是呼吸道飞沫与密切接触，人群普遍易感[1]。2020-01-20，国家卫健委发布2020年1号公告，将新冠肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，并采取甲类传染病的预防、控制措施。2020-03-11世界卫生组织(WHO)宣布新冠肺炎已构成全球大流行。根据美国约翰斯·霍普金斯大学发布的实时统计数据，截至2020-06-28，全球累计确诊新冠肺炎病例超过1 000万例，累计死亡病例超过50万例。同期中国国家卫健委发布的实时数据显示，我国累计确诊新冠肺炎病例8.3万例，累计死亡病例4 634例。新冠肺炎正成为危及全球的严重公共卫生事件。

血液透析(HD)与腹膜透析(PD)是肾功能替代主要治疗手段，相关衍生技术如连续性肾脏替代治疗(CRRT)、血浆置换(PE)、血浆吸附(PA)、急诊起始PD(Urgent-Start PD)、远程监控自动化腹膜透析(RM+APD)及腹腔复苏(DPR)已在临床得到广泛应用或初步认可。新冠肺炎疫情下，透析及其衍生技术面临新的挑战。最新研究报道指出新冠病毒可通过激发炎症因子风暴、器官交互对话以及系统性作用造成多器官系统损害，透析患者合并新冠肺炎近期死亡率高达30%，且PD患者合并新冠肺炎透出液可检出新冠病毒。本文结合现有文献，综述新冠肺炎疫情下透析面临的挑战与应对建议。

新冠肺炎疫情下透析面临的挑战

人群普遍易感，防控压力骤增临近透析阶段的终末期肾病患者往往合并心脑血管及肺脏合并症，营养状况不良，免疫力低下[2]，需要短期密集随诊，疾病暴露风险高。现有证据显示：新冠病毒感染播散快，但新冠肺炎临床表现与实验室检查异质性明显，容易漏诊。国内报道的数据纳入30个省(市/自治区)1 099例新冠病毒核酸检测确诊者，其中超过75%病例为武汉居民或者近期到访武汉或者曾密切接触武汉人群。该研究报道的确诊者中相当比例无明显临床症状，其中体温正常者比例高达53.2%，无咳嗽症状者比例为32.2%；此外，胸部CT影像无异常表现的比例分别达到17.9%(轻症患者)及2.9%(重症患者)，血常规无异常表现的比例为16.8%[3]。类似的，来自美国纽约与底特律的两份报告亦均有较高比例的新冠病毒核酸检测确诊者无明显临床症状，其中体温正常比例分别为26.8%与27.2%，无咳嗽症状比例分别为25.1%与32%[4-5]。以上流行病学研究报告提示新冠肺炎在一般人群中不仅存在聚集性爆发现象，而且现实中存在大量新冠病毒无症状携带者，单纯依靠常规影像学检查与血常规化验难以甄别。

中华医学会儿科分会、欧洲肾脏病与透析移植学会及美国肾脏病学会就新冠肺炎疫情分别发表声明，均明确指出透析患者是新冠病毒感染高危人群[6-8]。德国蒙斯特大学医院儿童血液透析室于2020年4月出现新冠肺炎疫情聚集性爆发，新冠病毒核酸检测共确诊48例，其中透析患者13例、陪护家属7例、透析室健康照顾者28例；值得注意的是2例确诊新冠病毒感染者始终无临床症状[9]。美国印第安纳大学医学院儿童血液透析室报告，2020年3月25日首位患者出现发热症状，鼻咽拭子检测新冠病毒核酸呈阳性，该患者立即被实施隔离，于第7日与第14日复查鼻咽拭子新冠病毒核酸仍呈阳性。同期作者对密切接触的13例透析患者与25例工作人员的血清样本分别在第7、14与21日检测新冠病毒抗体。结果显示，尽管第21日上述接触者均无任何症状，但有3例(23%)透析患者与11例(44%)工作人员血清新冠病毒抗体阳性，提示新冠病毒携带或亚临床感染状态[10]。以上报道的个案显示，若HD患者发生新冠病毒感染，其相关密切接触者包括其他透析患者、陪护家属和工作人员均极易感染新冠病毒，播散风险极高危。

血清或透出液可能携带新冠病毒，感染途径增加呼吸道飞沫与密切接触被认为是新冠病毒主要传播途径，但透析患者及其密切接触者面临额外的感染途径。一方面，新冠肺炎患者的血清可能携带新冠病毒。对人体体液或排泄物化验显示，部分经咽拭子新冠病毒核酸检测确诊患者血清中可检测出新冠病毒。这项研究利用实时反转录聚合酶链反应技术(rRT-PCR)分析205例确诊患者留存的307份血清样本，共检出3份血清新冠病毒呈阳性，而同期留存的72份尿液样本检测新冠病毒均为阴性[11]。我们认为，HD动静脉内瘘穿刺与PD开放式手术置管，操作者面临血液喷溅风险，需格外做好物理屏蔽。

另一方面，新冠病毒能否通透半透膜也是播散的关键。电镜测量新冠病毒平均长径约125 nm[12]。新冠病毒与非典肺炎病毒(SARS-CoV)为同一病毒属。2003年非典型肺炎(SARS)疫情期间，一项研究利用rRT-PCR对SARS-CoV感染的维持性透析患者透出液进行检测，结果4例HD患者与8例PD患者透出液SARS-CoV核酸检测均为阴性[13]。新近在线发表的一项来自法国巴黎索邦大学医院ICU的单中心研究观察到类似结果，该研究共纳入27例机械通气的重症新冠肺炎患者，其中25例(92.5%)患者进行静脉-静脉模式体外膜肺氧合(ECMO)支持，8例(29.6%)患者接受CRRT支持。rRT-PCR检测显示所有患者下气道分泌物新冠病毒阳性，13例(48.1%)患者的血清样本新冠病毒核酸检测阳性，但ECMO气体出口冷凝液及CRRT透出液新冠病毒核酸检测均阴性[14]。新近来自意大利的一项个案报道值得关注[15]。该患者为53岁女性，于2019年11月开始PD治疗，2020-03-05患者出现发热伴咳嗽症状。CT显示双肺部磨玻璃影，血液淋巴细胞计数轻度下降，血清C反应蛋白(CRP)128 mg/L，D-D二聚体2.2 mg/L，首次鼻咽拭子新冠病毒核酸检测阴性。因临床表现与实验室检查高度疑似新冠肺炎，给予隔离，接受洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹、低分子肝素和托西珠单抗等药物治疗。患者住院隔离期间出现进行性尿量减少至无尿，虽给予高糖PD液仍出现肺水肿症状，此时患者鼻咽拭子和PD透出液检测新冠病毒核酸均阳性。该患者随即停止PD，连续接受8次HD后症状好转，逐渐恢复PD。令人震惊的是，在第40日出院时该患者鼻咽拭子和PD透出液新冠病毒核酸检测仍为阳性，但在第47日后复查二者新冠病毒核酸检测均转阴。与上述报道相反，法国学者Candellier报道其观察到3例轻症新冠肺炎患者PD透出液新冠病毒核酸检测均为阴性[16]。上述报道的差异尚缺乏更多证据解释，但PD患者胸腹腔潜在的薄弱或缝隙有可能成为PD液新冠病毒核酸检测阳性的原因之一。

透析患者感染新冠病毒死亡率高，机制未明现有资料报道新冠肺炎人群死亡率波动于2.3%～7.2%[5,17]。近期有3篇报道分析了新冠病毒感染的透析患者死亡结局，均一致显示近期死亡率显著高于一般人群。西班牙马德里一项单中心报告显示自今年3月12日至4月10日，该透析中心36例MHD患者确诊新冠肺炎，其中11例(30.5%)患者在观察期间死亡，死亡患者较存活患者入院第1周血清乳酸脱氢酶(LDH)和CRP水平较高，而血液淋巴细胞计数较低[18]。另一项来自马德里大学附属医院的报告，纳入23例维持性血液透析(MHD)患者与26例肾移植(RT)患者，均确诊新冠肺炎。患者入院临床表现发热、干咳、呼吸困难和消化道症状比例分别为55%、64%、49%和28%；实验室化验提示血清LDH、CRP和D-D二聚体水平升高，淋巴细胞计数下降；CT表现最常见特征是双肺部浸润的磨玻璃影(61%)。该报道中位观察期13日，7例(30.4%)MHD患者和6例(23.1%)RT患者死亡[19]。此外，意大利布雷西亚透析中心报告，2020年3月期间643例MHD患者确诊新冠肺炎共94例(15%)，中位观察期8日，发生死亡39例(42%)，多因素回归分析显示入院出现发热伴咳嗽症状以及CRP≥50 mg/L是患者死亡独立预测因素[20]。

透析患者感染新冠病毒死亡率较其他人群显著升高的原因尚不清楚。有研究观察到新冠病毒感染患者可发生异乎寻常的免疫调节紊乱。土耳其安卡拉巴斯克大学报道的一项小样本观察性研究，共纳入新冠病毒核酸检测阳性的普通患者10例、透析患者6例，对照组为年龄和性别匹配的健康者9例、透析患者6例，比较各组间血液淋巴细胞亚群比例[21]。结果显示新冠病毒核酸检测阳性患者T淋巴细胞亚群比例高于非感染者，而NK细胞亚群比例低于非感染者，差异均有统计学意义，但透析与非透析人群组间血液淋巴细胞亚群差异均无统计学意义。该研究提示新冠病毒感染的确影响机体免疫功能，但透析患者表现的免疫功能异常与非透析人群无显著差异。由于本研究样本量较小，观察期间无死亡结局，无法将新冠病毒感染后出现的免疫调节异常与预后进行分析。

新冠病毒致病机制复杂，缺乏特异性药物近期发表于《自然综述-肾脏病学》(Nature Reviews Nephrology)杂志的一篇综述详细阐述新冠病毒感染通过多种机制导致多器官系统受累[22]，包括炎症介质释放、器官交互对话及系统性作用，且上述作用效应上往往是叠加或放大的。据此可以推测，短期内临床难以确定合适的靶点施以药物阻断该病进展。另一方面，层出不穷的治疗方案结论往往前后矛盾，缺乏循证依据。以羟氯喹为例，《The Lancet》此前发表的一篇论文分析了氯喹及其类似物羟氯喹对新冠肺炎患者的疗效。因无法对数据准确性开展独立第三方同行评审，这篇论文于2020-06-05被撤回。美国食品和药物管理局(FDA)于2020-06-15撤销氯喹和羟氯喹治疗新冠肺炎的紧急使用授权，WHO也于2020-06-17宣布停止羟氯喹治疗新冠肺炎全球临床试验。类似的，曾被推荐的恢复期血浆疗法亦于近期发表于《JAMA》的最新研究报告而引起争议。该研究对103例重症新冠肺炎患者进行随机分组，分别接受标准治疗或恢复期血浆疗法联合标准治疗。结果显示主要研究终点即第28日临床表现改善率两组间差异无统计学意义(51.9%vs43.1%,P=0.26)，第28日两组死亡率与出院患者比例差异亦无统计学意义[23]。以上研究结论提示，新冠肺炎疫情将持续相对较长时间，对所有人群包括透析患者均应做好常态化防控。

新冠肺炎疫情下透析的应对策略

血液透析及其衍生技术现有文献一致支持新冠病毒可通过血液传播，因此，遵循卫生监督部门及相关学会指导意见[6-8]，落实好透析室疫情防控措施仍是当前与今后相当长时期的首要任务。鉴于新冠肺炎临床表现异质性突出、透析室一旦爆发危害严重特点，对透析患者建议可考虑每3月筛查鼻咽拭子新冠病毒。针对新冠肺炎疫情一旦爆发将出现透析资源高度紧缺问题，近期Burgner等[24]提出应对措施包括严格对患者液体管理、配置降钾树脂药物、“完全肾单位阻断”药物疗法、降低透析频率与透析液流量等。

针对重症新冠肺炎患者免疫炎症紊乱状态，学者推荐应用高截留量透析(HCO-HD)和炎症介质吸附装置，并强烈建议早期CRRT与ECMO协同应用[22]。美国肾脏病学会专家组建议新冠肺炎患者接受CRRT治疗采用较高透析液流量[30～40 ml/(kg·h)]，每日治疗8h以确保不挤占有限的医疗资源，并推荐使用特殊延长管路，保持CRRT操作人员与患者2米的安全距离[8]。肝素与低分子肝素是HD治疗过程中最常用的抗凝药物。武汉同济医院最新观察报告提示抗凝治疗对部分新冠肺炎患者可能有益[25]。该研究纳入449例确诊新冠肺炎患者，随访至2020-03-13发生死亡134例(29.8%)。所有患者中应用肝素或低分子肝素抗凝99例，与未抗凝患者相比第28日两组死亡风险无统计学差异，但对血清D-D二聚体浓度≥3 mg/L或脓毒症凝血评分≥4的亚组患者，抗凝组生存获益有统计学意义。对于透析患者，新近发表于《Kidney & Blood Pressure Research》杂志的社论指出：新冠肺炎疫情下，透析患者有可能从低分子肝素规律抗凝中获得一定保护，建议监测血清抗因子Xa活性、抗凝血酶和D-D二聚体水平，以优化低分子肝素用法[26]。

腹膜透析及其衍生技术新冠肺炎疫情下，PD居家治疗模式可有效降低新冠病毒暴露风险，节约日趋紧张的透析资源，对于终末期肾病(ESRD)患者而言是较为理想的选择。自动化腹膜透析(APD)的应用极大提升了PD治疗自主化、个性化优势。远程监控(remote monitoring,RM)是一种提供远程传输、解析和存储临床参数与图像的信息技术。将RM纳入重症患者救治支持可显著提高时效性，降低并发症风险，改善总体预后。近年来，远程监控-自动化腹膜透析(RM-APD)在ESRD患者显示良好的应用前景[27-29]。国家肾脏疾病临床研究中心应用RM-APD救治多例超滤衰竭合并心力衰竭透析患者，取得较好初步疗效[30]。我们认为，新冠肺炎疫情下实施RM-APD可进一步减少医患直接接触机会，保持安全社交距离，完全符合现有防控要求；同时RM-APD有效保持医患互动交流途径，有力确保PD治疗安全。

紧急起始腹膜透析(urgent-start PD)是新近发展起来的一项技术，是指针对CKD晚期患者出现严重氮质血症或容量负荷，实施紧急腹膜透析管置入术，并于术后48h或72h内开始的PD治疗。国际腹膜透析协会(ISPD)于2019年4月全面更新《腹膜透析通路创建与维护指南》，新版指南推荐经皮穿刺置管术适应证更加前置，允许选择卧位低剂量交换模式提早开始透析[31]。新冠肺炎疫情下，美国肾脏病学会专家组意见指出紧急起始 PD不占用患者血管资源，无需复杂的抗凝与体外循环监测，应作为重症新冠肺炎患者救治的可选项；并推荐起始交换剂量1L/次[8]。对于新冠肺炎疫情防控，中华医学会儿科分会指导意见鼓励PD患者采取在线随诊模式，推荐所有透出液应给予含氯浓度500 mg/L消毒剂混合1h消毒措施[6]；此外，ISPD也提出完整的PD居家治疗与在院管理建议(https://ispd.org/wp-content/uploads/ISPD-PD-management-in-新冠肺炎_ENG.pdf)。

小结：新冠肺炎疫情下透析技术面临严峻挑战，一方面感染途径多源，人群普遍易感，感控压力骤增；另一方面重症患者激增，疾病发展机制尚未明确，缺乏有效循证治疗手段。透析单位应积极面对挑战，不断总结救治经验，及时吸纳并更新技术手段，为最终战胜新冠肺炎疫情做出贡献。