张 春 苏 华

新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)，简称新冠肺炎，最先在武汉被发现，目前在全世界范围广泛传播。严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2，简称新冠病毒)是导致新冠肺炎的病原体，其主要通过血管紧张素转化酶2(ACE2)介导而侵入靶细胞。除肺泡2型上皮细胞外，肠道、肾脏的上皮细胞亦高表达ACE2，故除了呼吸道症状外，腹痛腹泻等消化系统症状在新冠肺炎患者中也很常见。值得关注的是，新冠肺炎相关肾脏损害的发生并不少见，主要临床表现为急性肾损伤(AKI)、蛋白尿和血尿。

作为武汉本土的医务工作者，我们数次参与新冠肺炎的临床-病理-病原学多学科交流与讨论，这带给我们颇多的新认知与思考。在目前全球疫情尚未控制的形势下，阶段性总结新冠肺炎的肾脏病理工作很有必要。本文将从以下三个方面进行阐述：(1)新冠肺炎肾脏损害的病理组织学特点；(2)从病理学角度分析新冠肺炎患者肾脏损害的原因；(3)常态化疫情防控下肾脏病理工作的开展与应用价值。

新冠肺炎肾脏损害的病理组织学特点

我们发现，新冠肺炎尸检肾脏病理学的突出表现为不同程度的急性肾小管损伤(ATI)、肾小管上皮细胞空泡变性(等渗性空泡变性亦不少见)，部分可见色素管型与钙盐沉积。此外在合并继发性细菌感染的案例中，病理形态学亦可见小管间质感染性病变，包括白细胞管型、小管炎、血管炎与细菌灶。小管间质病变除弥漫性管周毛细血管内红细胞淤积外，并未见间质出血与典型的炎症或水肿性病变。肾小球的病理改变以缺血皱缩性病变伴包囊腔内血浆成分蓄积为主，偶见节段纤维素性血栓/坏死。在无基础肾小球疾病的尸检标本中未见具有诊断意义的节段肾小球硬化与塌陷性病变。免疫荧光检测未见明确的病毒感染相关的免疫球蛋白与补体成分沉积。透射电子显微镜下，我们观察到在肾小管上皮细胞与足细胞胞质内可见直径在65～136 nm的双膜、中心透亮的冠状病毒样颗粒，其表面伸出规律间断分布的20～25 nm的刺突样结构。目前关于此超微结构尚存在争议，免疫电镜检测将有助于明确上述冠状样颗粒的确切属性。

需要指出的是，尸检组织均来自于重症新冠肺炎患者，其标本来源具有群体特异性，如患者多存在多器官功能衰竭，严重低氧血症与凝血系统异常等。在保证生物安全的前提下，我们优化了肾组织的取样与固定条件，最大程度地避免了技术因素所致的形态学改变(如自溶、淤血等)；并进一步与同期非新冠肺炎尸检标本对比，认为此类患者的ATI与红细胞淤积具有明显的特异性。

目前，国外已开展了多个小样本的新冠肺炎患者的自体肾与移植肾活检。来自纽约的研究结果显示，88%(15/17)的患者病理表现为 ATI。自体肾中36%(5/14)表现为塌陷型局灶节段性肾小球硬化，14%(2/14)诊断为膜性肾病。另外有微小病变、狼疮性肾炎与抗肾小球基膜(GBM)肾病各1例，余下4例仅见ATI。3例移植肾分别表现为T细胞介导的排斥反应、皮质梗死与ATI。尽管目前国外的肾活检标本大部分未明确检测出冠状病毒，但已有部分病理形态与分子生物学证据提示SARS-CoV-2的嗜肾脏性，尤其是肾小管与足细胞。此结论的差异可能与患者种族、基因易感性、病情与病程的异质性及病毒变异所致的嗜靶细胞的多变性等诸多因素相关。

从病理学角度分析新冠肺炎患者肾脏损害的原因

通过临床-病理的综合分析，我们认为系统性因素是新冠肺炎相关AKI的主要原因，这其中包括缺血缺氧、炎症反应、免疫失衡与药源性因素。另一方面，结合本单位与国外数家权威中心的报道，新冠病毒可通过细胞表面病毒受体侵入肾脏固有细胞，以肾小管上皮细胞为主，亦可累及足细胞。前者与AKI存在关联，而后者则可能与蛋白尿及携带APOL1风险基因患者塌陷型局灶节段肾小球硬化的发生存在相关性。在肾脏组织，新冠病毒的直接致病性尚有待进一步论证，亦不排除其以共生状态在肾脏组织中存在，以及以潜伏状态参与再感染的发生。

疫情常态化防控下肾活检工作的开展与应用价值

病理学检测在新冠肺炎相关肾脏损害的诊断与机制研究中发挥了关键作用，并为其临床防治提供了重要依据。正如我们在尸检报告所示，虽然整体样本中临床AKI的发生率为34.6%，肾脏替代治疗的比例为19.2%，但几乎所有样本在优化取样流程的条件下存在不同程度的ATI病理学表现，这提示我们要重视新冠肺炎肾脏损害的早期诊断和干预。在目前疫情防控常态化的形势下，严格按照疫情防控的法律法规积极开展肾活检，将为患者的诊断与治疗提供充足依据；更重要的是，对于曾经出现过新冠肺炎相关肾脏损害的患者，肾活检是提高疾病的认知深度和防范AKI向慢性肾脏病进展的重要举措。

综上所述，病理形态学检测多次为新型传染病病原体的发现与鉴定(如2003年在中国爆发的SARS与同年在美国爆发的猴水痘)提供了重要证据。在此次疫情期间，肾脏病理也为人类认识新冠肺炎及其防控做出了积极贡献。然而，单纯的形态学证据存在自身难以克服的缺陷，随着分子标记技术的开展与创新，建立完善的分子病理诊断体系将是我们全面认知疾病的重要方向之一。