杨杨，曾军，范文亮，雷子乔，余建明

磁共振成像是一种功能强大的诊断、预后和治疗评估工具，但通常只能定性而不是定量的显示组织之间的对比以用于表征潜在的病理学信息。近年来，定量MRI技术的出现克服了这一局限性(如T1-和T2-mapping)，但此类方法一次仅能测量一个参数，时间效率低下，扫描时间过长，所获得的图像需拟合数学模型用以评估目标参数，如弛豫时间(T1)或信号衰减时间(T2)[1-2]。后续的研究提出了几种方法来缩短采集时间或在单次采集中提供T1和T2的组合测量[3-11]。然而，临床应用提出了更高的要求，希望能既快速又准确地进行定量参数的测量，磁共振指纹(MRF)技术的诞生使其成为可能[12-14]。这项技术旨在实现一次采集即可提供多个参数的测量，例如T1、T2、相对自旋密度、B0和磁场不均匀性(偏共振频率)等。 MRF完全改变了定量MRI的执行方式，定量化分析组织器官的特性，使医师能够更好地区分健康和病理组织，在随访研究中能更容易客观地比较不同的检查结果[15]，并且较常规的加权成像方法能更准确的反映细胞水平的潜在变化[16-17]。定量成像对评估具有微观特征变化的疾病至关重要，如心脏弥漫性纤维化、铁或肝脏脂肪沉积[18-20]。

MRF成像技术原理

近两年GE公司推出的MAGIC技术可以通过一次扫描序列获取几乎涵盖临床应用中各种所需的对比度图像，如T1WI、T2WI、FLAIR图、STIR图、相位敏感反转恢复(phase sensitive inversion recovery,PSIR)图和双反转恢复(Dual IR,DIR)图等，同时得到T1、T2以及质子密度(proton density,PD)的定量信息，是一种全新的MR影像采集方式。实现这一技术的关键是磁共振弛豫率与质子密度定量图谱的获取。在磁共振成像中，了解了组织的弛豫信息，即可根据“Bloch方程”获得组织在任何一种可能的参数设定下所呈现的图像信息。MRF技术与Magic技术两者虽然在技术关键点的实现方式上有所不同，但都是一次扫描即可进行多参数测量，并且根据数学模型推导出组织信息。

1.MRF成像序列

最初的定量MR成像方法需要进行多次扫描获得所需数据，不断重复相同的采集模式，如射频激发角(翻转角)、TR和梯度模式，直到获得傅里叶域(也被称为k空间)中的所有所需数据，然后使用傅立叶变换重建每个图像，并且对每个体素进行非线性拟合处理。对于MRF成像，翻转角、TR和采集轨迹在整个采集过程中以伪随机的方式变化，为每个组织生成不相干的信号，从而提供用于识别组织信息的独特“指纹”。MRF序列是基于平衡稳态自由进动(balance steady state free precession,bSSFP)或真稳态自由进动快速成像(true fast imaging with steady state precession,TrueFISP)序列，它对T1、T2和偏共振频率敏感，并且该序列产生的稳态信号已经被我们熟知[21]。其中翻转角以正弦方式变化从而平滑地改变磁化的瞬态，变化范围在0～60°和0～30°之间交替，产生具有250个时间点(图像)的周期。在该信号的基础上，添加随机变化以引起具有相似参数的组织时间演变的差异。在每半个周期之后，将50个翻转角设置为0以允许信号恢复。TR的变化基于Perlin噪声[22]，范围为9.34～12.00 ms。上述只是参数如何随机变化的1个例子，其它的随机模式已经过测试，证实MRF技术并不局限于一组特定的参数设置[23]。在采集序列开始时发射反转恢复脉冲，以增强组织之间T1的差异。对于每个TR，重建严重欠采样的图像。得到的原始图像中的每个体素都包含一个签名指纹，稍后将用于匹配识别。获取的图像总数(也称为时间点)可能因采集而异，范围为1000～2500，取决于图像分辨率、欠采样率和使用的匹配方法等。采集轨迹在大多数情况下使用可变密度螺旋轨迹[24](图1b)，因其具有最小时间梯度和零力矩补偿。例如，有一种填充轨迹的方法已成功应用于128×128的矩阵，需要1个插入来完全采样k空间的中心和48个交错插入以完全采样k空间的外部区域。在256×256矩阵的情况下，需要24个插入以完全采样内部区域和48个插入以完全采样外部区域。在每个TR内，获取一个插入并用于重建图像。随后TR中的插入与前一个相比旋转7.5°(≈2π/48)。随着MRI技术的发展，其它类型的序列也可以实现MRF技术。例如，MRF技术应用于稳态进动序列FISP以避免出现在宽视场扫描或高场强扫描仪中出现的条带伪影。FISP序列仍然对T1和T2敏感，但对偏共振频率不敏感。由于每个TR内的不平衡梯度导致产生的信号是体素内的自旋总和，使得序列免受条带伪影的影响。不平衡梯度导致FISP序列与TrueFISP相比具有更短的瞬态，由于这个原因，翻转角需要不同的伪随机变化以保持信号和欠采样图像之间的不相干性并且识别产生的指纹：翻转角基于正弦变化，在达到最大值的半周期内进行随机变化，范围为5°～90°。TR的变化基于Perlin噪声模式，其范围为11.5～14.0 ms。

2.字典生成

字典可以被视为MRF框架的核心。它是包含从采集数据中可以观察到的所有可能的信号演变的数据库，并且可以识别每个体素内的组织。与法医指纹识别过程一样，MRF仅在数据库足够大时才有效。在MRF中，使用在采集期间模拟自旋行为的算法在计算机上生成字典，从而预测实际的信号演变。在基于TrueFISP的采集情况下，给定一组感兴趣的组织参数，采用Bloch方程模拟采集序列对自旋的各种影响[26]。因此，MRF可以检索的信息与模拟的物理效应相关。在研究初期，MRF中仅包括对T1、T2和偏共振的模拟，但现在可以模拟和提取更多的组织特征，如部分体积、扩散和灌注[13,27]。字典的一个关键方面是它的大小：为了确保识别采集中存在的任何可能的组织参数，需要模拟T1、T2和偏共振频率的广泛组合。例如一种参数范围的标准TrueFISP字典总共有363,624种可能的组合，在使用基于C++脚本的标准台式计算机计算1000个时间点的这种字典需要大约2.5min、2.5GB内存。字典容量和分辨率的进一步增加将提高所获得图谱的准确性，代价是重建时间的增加和对存储器有更高的要求。

与上述方法相比，FISP采集序列的模拟则不同。由于FISP采集需要模拟不同频率的多个等色线，然后将它们组合在一起，通过Bloch方程的模拟过程是耗时的。一种高效的模拟是扩展相位图(extended phase graph，EPG)[28]，其中受序列影响的自旋系统可以表示为离散的相位状态集，非常适合模拟由不平衡梯度导致强烈失相位的自旋信号的演化过程。上文提到，与TrueFISP采集相比，FISP序列对偏共振效应不太敏感，因此相应的字典仅包括T1和T2作为目标参数。在标准台式计算机上18,838个字典条目可以在大约8分钟内计算完成、1.2GB内存。

3.匹配

在数据采集之后，将每个体素的指纹标准化为规范单位并与所有标准化后的字典条目进行比较以识别给定体素中的组织，通过获取体素信号和每个模拟指纹信号之间的内积，返回最高值的条目被认为是最能代表组织特性的条目，并且相应的T1、T2和偏共振值被分配给该体素。相对自旋密度(M0)图被计算为获取的指纹和模拟的指纹之间的缩放因子。内积法已被证明是一种合理且可靠的操作方法，即便在由于欠采样或甚至存在有限量的运动伪影而导致低SNR的情况下也能正确地分辨组织。

由于不同信号演变之间的不连贯性，该方法还具有区分单个体素内存在的不同组织成分(部分体积效应)的潜力。含有不同组织体素的指纹(S)可以看作不同组分(D)的加权(S=Dw)。如果不同的组分是先验已知的，前一个等式的适当逆解D-1S=w，将为每个体素提供每个不同组织的权重[29-30]。对于MR框架的临床实用性而言，在合理的时间内执行此操作至关重要，而使用内积的直接匹配是准确的。

通过在时间维度或参数组合维度压缩字典可以潜在地加速匹配，从而减少需要执行的比较总数。对于TrueFISP字典，应用奇异值分解(singular value decomposition,SVD)在时间维度上压缩字典，可以将匹配时间减少3.4倍，FISP字典最多为4.8倍。基于SVD的字典压缩方法的估计参数精度减少率不到2%，字典被投影到由SVD获得的前25～200个奇异向量所跨越的较低维度的子空间。将获取的指纹投影到相同的子空间上，并且使用投影的信号和压缩的字典来执行匹配。该框架减少了计算的数量，尽管在子空间上添加了数据投影的操作，但是仍然减少了最终的计算时间。

减少匹配计算时间的另一种方法是减少参数组合维度。其中一种快速匹配算法中具有强相关性的字典条目被组合在一起，生成最能代表该组织的新信号[31]。首先，所获取的指纹与每个组的代表信号匹配，仅考虑返回最高相关性的组然后匹配；然后，找到指纹与参数分配的剩余字典条目之间的最佳拟合即可。

4.欠采样和运动

MRF获得的参数图是模式识别算法的结果，与传统的重建技术相反。这使得MRF对各种图像伪影更加稳定。通过FA、TR和填充轨迹的随机变化使得这项技术得到加强，不仅可以区分不同组织的指纹，而且还能增加指纹之间的不相干性。只要噪声或欠采样伪影与信号不相干，匹配就可以识别基础信号演变，即使在低信噪比或加速条件下也是如此。另外，即使使用模糊或部分指纹的情况下，MRF也够在有运动状态影响的情况下提供参数图而没有任何残余运动伪影。

MRF在临床研究中的应用

通过MRF研究获得的T1、T2值与常规T1-和T2-mapping以及文献中公布的方法得出的结果显示出良好的相关性[13-14,32-33]。在临床前和动物研究中也已证明了MRF的效用[34-35]。MRF的临床应用主要集中在大脑和前列腺上，其在腹部、肌肉骨骼和心脏应用中也显示出了潜力。

1.脑弛豫测量

关于MRF描述中显示灰质和白质的T1和T2值具有良好的文献相关性，而CSF的T2值存在轻微的不匹配[12]。Badve等[36]使用相同的MRF框架评估了56例健康志愿者中不同脑区的T1和T2测量值。 在这项研究中，每层的采集时间为31 s，分辨率为1.2 mm×1.2 mm×5.0 mm。与常规mapping相比，MRF衍生的弛豫测量同时提供了T1和T2值的快速估计，并证明了区域差异以及与年龄和性别的相关性。

MRF还被用于表征和区分各种脑肿瘤。在一项对31例脑肿瘤患者的研究中，MRF衍生的T1和T2值用于鉴别胶质瘤和转移灶。与转移灶相比，低级别胶质瘤的平均T2值显著不同[(172±53) vs. (105±27) ms，P=0.004)[37]。最近正在进行的关于脑肿瘤的MRF研究是针对使用容积3D MRF序列来改善病变可视化、评估治疗反应以及识别放射性坏死和肿瘤复发[38]。

2.前列腺

在已发表的关于MRF应用于前列腺的研究中，评估了使用MRF-自由进动稳态序列(steady state free precession,SSFP)组合和ADC映射检查的可行性，用于将癌症与前列腺外周区域的正常前列腺组织分离。将MRF-SSFP序列添加到常规前列腺MRI扫描方案中，并使用常规T2WI作为参考，在MRF生成的T1和T2图以及DWI上绘制ROI。MRF采集时间为每层39 s，分辨率为1 mm×1 mm×5 mm[39]。癌症的平均T1、T2和ADC值显著低于正常周边区域[(1628±344) vs. (2247±450)ms，(73±27) vs. (169±61)ms，(0.773×10-3±0.331×10-3) vs. (1.711×10-3±0.269×10-3)mm2/s；P均<0.0001]，三者联合应用获得的AUC达0.99。重要的是，ADC和T2联合应用鉴别高中级别与低级别前列腺癌的AUC达0.83。该研究表明，MRF具有识别高级别前列腺癌的潜力。最近正在进行的关于前列腺MRF的应用包括对T1和T2值与肿瘤侵袭性的关系进行相关性分析，并指导肿瘤的靶向活检。

3.腹部

采用MRF进行腹部成像具有独特的挑战性，并且需要修改原始的MRF序列。其中包括开发快速成像序列，实现在一次屏气中采集所需的数据，提高空间分辨率，覆盖腹部内的各种组织，并补偿B0和B1不均匀性。目前已经提出了几种使用MRF框架对腹部进行成像的方法[40]。陈等[14]采用了一种方法，通过基于Bloch-Seigert方法的单独扫描测量B1变化，并将相应的值纳入字典中，以减少B1不均匀性对组织特性的影响。另外，针对B0不均匀性的鲁棒性，使用基于SSFP的MRF采集序列。该序列在无症状受试者的腹部MRI检查中得到了验证，获得的各种腹部器官的T1和T2值与文献一致[14]。该序列的临床应用也在6例肝脏转移性腺癌患者(20处病变)中进行了测试。转移瘤的平均T1和T2值分别为(1673±331)和(43±13) ms，与周围肝实质[分别为(840±113)和(28±3) ms，P<0.0001和P<0.01]和对照组肝实质[(745±65)和(31±6) ms，P<0.0001和P=0.021]显著不同。此次采集的总扫描时间(包括B1-mapping的时间)为每层19 s，分辨率为1.9 mm×1.9 mm×5.0 mm。MRF框架减少了B1不均匀性对估计组织特性的影响。

4.肌肉骨骼

MRI是肌肉骨骼成像中的重要一环，能够提供卓越的软组织对比，并区分肌肉骨骼成像中观察到的各种组织，即骨髓、肌肉、脂肪、软骨、肌腱和软组织。在存在整形外科植入物的情况下成像是MRI的一个具有挑战性的方面，因为图像受到RF场变化的影响，并且植入物导致某些区域信号丢失。克隆B1不均匀性的MRF方法，如Cloos等[40]提出的方法在存在整形外科植入物的情况下成功获得了没有伪影的组织图。生成这些图谱的分辨率为1.4 mm×1.4 mm×5.0 mm，18个层面，生成时间约为8 min。

5.心脏

心肌组织特性映射已经成为心脏成像的焦点，因为它可以比传统的心脏成像更早地检测出病理学改变。Hamilton等[41]描述的心脏MRF使用16个心动周期的屏气获取，同时估计T1、T2值和M0值，分辨率为1.6 mm×1.6 mm×8.0 mm。在健康志愿者中比较MRF与传统的mapping方法获得的T1和T2值，显示出良好的一致性。进一步的技术发展涉及减少完成整个心脏范围容积采集的扫描时间并优化所获得的M0值。

6.微血管结构

MRF框架也已扩展到表征微血管特性，称为MR血管指纹图谱(MRvF)。与磁共振脑氧代谢成像不同[42]，Christen等[43]描述了一种新的MRF方法来测量微血管特性，如脑血容量(CBV)、平均血管半径(R)和血氧饱和度(SO2)。采集序列为基于自由感应衰减和自旋回波序列的梯度回波序列。在注射铁基对比剂(ferumoxytol)之前和之后的2分钟进行采集。在对比剂注射之前和之后使用不同的数学模型模拟二项式，并且使用对比剂注射前、后的对比度信号演变的比率作为指纹。通过使用最小二乘法来确定观察到的指纹与字典之间的最佳拟合，以生成基于体素的CBV、R和SO2图。使用1.6 mm×1.6 mm×1.5 mm的分辨率进行铁对比剂注射前、后的MRI扫描，扫描时间为4 min。初步结果显示灰质和白质在CBV图上具有较高的对比度，表明灰质和白质量存在血流灌注差异，而R和SO2图上上述表现更均匀。其它相关研究进一步建立在此基础上并在大鼠研究中应用MRvF以获得更真实的血管图或评估中风和脑肿瘤中微血管特性的差异[44]。 Lemasson等[44]测试了115只大鼠的MRvF，分为3种模型，即脑肿瘤、中风和健康动物，同时获得微血管结构(即血容量分数，血管直径)和功能(血氧)图谱。将这些发现与常规MRI方法和组织病理学结果进行比较以验证。 MRvF可以在肿瘤和中风模型有效地区分具有不同行为的健康和病理性脑组织。这种微观特性的体内评估，如果有效地转化在临床应用中，有望改善对脑疾病的诊断和管理。

7.血流灌注分析

ASL是一种前景广阔的不使用对比剂的MR灌注成像技术。由于ASL信号受到多个血流动力学参数的影响，Su等[45]最近探讨了基于MRF框架的ASL技术的可行性，一次扫描可获得多个血流动力学参数。采用EPI读数进行MRF-ASL采集，全脑覆盖扫描时间为3 min，分辨率为2.8 mm×2.8 mm×10.0 mm。根据所使用的数学模型提取不同的血液动力学参数并与字典值进行比较。该序列在志愿者中使用高碳酸血症激发验证，显示出CO2分压增好导致的血流灌注增加，以及在Moya-Moya疾病患者中在具有狭窄的颈内动脉的一侧进行对比剂推注后对比剂到达时间延迟。

小结与展望

磁共振指纹识别是MRI的一种新技术，其脉冲序列设计不旨在获取图像，而是直接测量组织特性。在MRF中，每个不同的组织产生独特的信号演变，并将其与一组理论信号演变相匹配，以测量单次采集中的若干组织特性，这些特性可以协同地提供所有信息以帮助诊断，预后和治疗评估。MRF的模式识别特性使得采集对欠采样和运动等伪影具有鲁棒性，这对于将多参数mapping技术成功运用到临床环境中是至关重要的。未来，MRF可能会在成像生物标志物和新型疗法的开发中发挥作用。序列设计、效率、采集速度、后处理步骤和图像质量的改进是连续不断的过程。MRF的临床验证要求建立跨学科的生物医学工程和临床团队，这些团队可以同时开发新的假设并在各种临床应用和器官系统中测试该技术。这可以帮助MRF成为有效的临床工具，并促进开发快速的“一次扫描，多参数定量”的MR成像方法。