李孟莲，陈爱军

重庆医科大学附属第一医院，重庆400016

乳房外Paget病(EMPD)是一种少见的皮肤恶性肿瘤，好发于中老年男性，多见于外生殖器、肛周、腋窝等顶泌汗腺分布部位，少数见于面部、躯干等部位。其典型皮损呈湿疹样外观，为边界清楚的红褐色斑片，边缘稍隆起，中央潮红或糜烂、渗液，局部可伴有瘙痒。现阶段研究认为EMPD大多为顶泌汗腺来源，也可继发于泌尿系统、消化系统、生殖系统等的腺癌。该病病灶生长缓慢，恶性程度不高，病程长，但晚期可发生侵袭性生长、淋巴结转移甚至远处转移。EMPD尚未建立明确、统一的疾病分期及治疗指南。对原发性EMPD，现普遍认为以手术治疗为首选，光动力疗法、放疗、化疗等非手术治疗方式也可作为治疗选择；继发性EMPD以寻找及治疗原发病灶为主。随着患者对皮肤肿瘤关注度的增加、医疗水平的提高、更多药物的研发与应用，医生和患者对EMPD的治疗都有了更高的要求。因此，建立合理的TNM分期及选择合适的治疗方法已成为本病治疗的关键。现就EMPD的TNM分期及治疗相关研究综述如下。

1 TNM分期

TNM分期系统是目前最为通用的肿瘤分期系统，广泛应用于各种恶性肿瘤的分期，以确定高风险人群、决定治疗方式及评估预后[1]。EMPD作为相对少见的上皮来源的恶性肿瘤，缺少足够数据积累，故目前尚无国际上普遍认可的TNM分期。Ito等[2]对145例原发性EMPD患者的155个皮损进行回顾性研究，通过对选取的可能与预后相关的因素进行单因素和多因素分析，认为肿瘤厚度(垂直侵袭，超过3 mm)及淋巴结转移数量(3个及以上)与预后相关，可用于肿瘤的分类；而肿瘤的面积(水平扩散)、位置、数量及血清癌胚抗原水平与预后无相关性。基于上述情况，2016年日本研究者[3]对301例EMPD进行大型队列研究，通过Kaplan-Meier法及秩和检验评估选取病例的生存曲线，认为肿瘤厚度超过4 mm或淋巴系统受累的患者存活率更低，并根据研究结果提出EMPD的最新TNM分期系统：T0为原位肿瘤，T1为肿瘤厚度≤4 mm、无淋巴管受累，T2为肿瘤厚度>4 mm或淋巴管受累；N0为无淋巴结转移，N1为一个区域淋巴结转移，N2为2个及以上区域淋巴结转移；M0为无远处及非区域淋巴结转移，M1为有远处或非区域淋巴结转移。该TNM分期系统为目前关于EMPD最新的特异性分期系统，有别于国际上其他对皮肤肿瘤的分期系统[4]。虽其可靠性暂未在世界范围内得到公认，但笔者认为该分期系统进一步佐证了EMPD可经淋巴系统转移，增进了临床医生对EMPD的认识，对不同分期采取不同的治疗决策，也有助于对预后的评估。

2 手术治疗

2.1 Mohs外科手术(MMS) 原发性EMPD首选的治疗方式为手术切除，其中应用最为广泛的为MMS[5]。MMS即用手术刀切除皮损组织并予以标记定位，将组织边缘标本进行冰冻切片，若显示边缘阳性，于标记处继续向外扩大切除并再次行冰冻切片，直至边缘阴性[5,6]。Lee等[7]对11例行MMS治疗与22例行局部扩大切除治疗的EMPD患者采用Kaplan-Meier法计算术后5年无肿瘤生存率，两组患者分别为81.8%、63.6%，因此认为MMS治疗能降低复发率，可作为EMPD的一线治疗方法。相比于单纯的局部扩大切除术，笔者也更推荐MMS。

因EMPD临床边界与病理边界不完全相同，国内外对于EMPD行MMS时扩大切除的范围尚未达成共识[8]。在张良等[5]的研究中，42例EMPD患者行MMS时均选择扩大切除2 cm，其中35例一次切净，一次切净率为83.3%，研究者推荐的扩切范围为2 cm。国外有研究者对130例原发性EMPD患者的150处皮损选取了1 182份皮肤活检标本进行制图活检，发现临床边界2 cm及以上部位取得的标本均未见明显肿瘤细胞，故研究者认为当EMPD皮损边缘不明确时，手术切缘应在临床边界外2 cm[9]。也有学者推荐采用相对较宽的手术切缘。在Hendi等[10]的研究中，25例EMPD患者的27处皮损的切除范围为0.6～11 cm，平均扩切范围为2.5 cm，而97%的皮损扩切5 cm时边缘阴性。但是基于肿瘤厚度(垂直侵袭)与预后具有相关性，而肿瘤面积(水平扩散)与预后不具有相关性，日本皮肤癌协会指南推荐EMPD手术切缘应基于临床边界外1 cm，在切净皮损的基础上避免过大的组织损失[11]。综合上述研究结果，笔者认为手术时于临床边界扩大切除2 cm为宜，关于手术切缘的深度，则建议应深至皮下脂肪层，以消除皮肤的附属结构。

尽管MMS广泛应用于EMPD的治疗，但Murata等[12]发现EMPD至少存在两种亚临床扩展模式，即连续延伸扩展模式和卫星灶扩展模式。这一研究结果提示手术治疗对卫星灶扩展模式的EMPD有局限性，为解释EMPD于术后仍有较高的复发率提供了一定依据，同时也为进一步优化EMPD的手术管理提供了新思路。

2.2 淋巴结管理 淋巴结受累情况与EMPD疾病分期、治疗方式的选择及评估预后相关，故很有必要对前哨淋巴结(SLN)进行精准定位及采用前哨淋巴结活检(SLNB)评估淋巴结转移情况，为是否进行淋巴结清扫(LND)及制订清扫范围提供客观依据。在临床上，通常采用染料法、核素法及γ探针进行SLN定位，并已广泛应用于乳腺癌的治疗[13]。检出的SLN需进行SLNB。Ogata等[14]将139个SLN活检标本分成SLN阴性组和SLN阳性组，通过对比两组患者的术后5年无肿瘤生存率，发现前者5年无肿瘤生存率明显高于后者，并认为肿瘤细胞侵入真皮深层或皮下组织是SLN阳性的独立危险因素，这类患者更有必要进行SLNB。笔者建议EMPD患者应常规评估SLN是否有转移，对于有SLN转移且不伴有远处转移者，应行治疗性LND。考虑到LND术后可能的不良反应(如长期疼痛、淋巴水肿等)，有研究者不主张行预防性LND[5,8]。

3 非手术治疗

3.1 光动力疗法(PDT) PDT适用于有手术禁忌证者、皮损面积过大者，可作为单一治疗，也可与其他治疗方式联合。其机制为局部应用光敏剂，在特定波长光的照射下，光敏剂吸收能量后通过光化学、光生物反应产生的氧自由基损伤细胞内膜和血管内皮细胞[15,16]。因光敏剂在正常组织及肿瘤组织中的分布和潴留时间不同，故能选择性破坏后者。该治疗方式具有选择性好、创伤性小等优点，但作用深度不超过10 mm，适用于浅表皮肤肿瘤。同时PDT的治疗耗时长，治疗时可出现局部红肿、疼痛等不适，相对于手术治疗有较高复发率。刘至昱等[17]对10例EMPD患者行5-氨基酮戊酸(ALA)-PDT，能量密度为100 J/cm2，治疗方式为2周/次，共治疗5次，随访6个月～1年，3例完全缓解、5例部分缓解、2例无反应。研究者认为ALA-PDT治疗效果与肿瘤浸润深度、药物吸收有关，相对表浅的肿瘤治疗效果更佳。

临床上PDT也可与其他治疗方式联合。严建娜等[15]对38例EMPD患者进行前瞻性对照研究，设单纯手术治疗组(21例)和手术+术后ALA-PDT联合治疗组(17例)，前者复发7例、中位复发时间为9个月，后者复发1例、复发时间为18个月，后者复发率明显低于前者且复发时间有延长趋势。故该研究者认为，与单纯手术治疗相比，联合治疗有利于降低术后复发率。在Gao等[18]的回顾性研究中，31例EMPD患者行手术+术后ALA-PDT，7例行单纯PDT治疗，随访6个月两组分别有0例和1例复发，随访1年分别有6例和3例复发。该研究结果提示ALA-PDT可作为肿瘤切除后的辅助治疗，但单一治疗仍有较高复发率。也有手术前予以ALA-PDT以缩小皮损面积的相关报道[19]，但有研究者在临床应用中发现，手术前予以ALA-PDT容易出现皮损边界不清、术中不易辨认的情况，故建议无绝对手术禁忌证者应早期行手术治疗。

3.2 放疗 放疗可作为有手术禁忌证者的一种替代治疗，也可作为术后的辅助治疗[6,20]。该治疗方式具有侵入性小的优点，但对正常组织有一定的损伤。有研究者推荐放疗剂量范围为40～70 Gy，常规剂量为60 Gy，但目前尚无统一标准[8,21]。Hata等[21]对36例原发性EMPD患者进行了放疗，剂量范围为45～80.2 Gy，中位数为60 Gy，照射2～9个月后，所有患者均得到局部控制，治疗后3年局部无进展率和疾病消除率分别为86%、53%，5年后分别为86%和45%，认为放疗对局部控制有效。目前仅有少量文献报道放疗作为术后辅助治疗的有效性，但报道的病例数均较少，缺少放疗作为单一治疗疗效的相关报道，也缺少直接比较手术治疗与放疗的大型对照研究。基于该研究现状，建议有手术条件者应早期行手术治疗，甚至不推荐有手术禁忌证者将放疗作为非手术治疗的首选。

3.3 化疗 化疗适用于有手术禁忌证或出现远处转移的患者，也可作为术后辅助治疗。目前对EMPD的化疗报道的病例数较少，尚未建立统一、有效的化疗方案。Tokuda等[22]对17例EMPD患者予以低剂量FP方案治疗(5-氟尿嘧啶，600 mg/m2，5 d/周；顺铂，5～10 mg，5～7 d/周)，治疗后有10例患者部分缓解、4例病情稳定、3例进展。该研究认为小剂量FP的姑息治疗可改善局部症状，该方案可能是晚期EMPD相对有效的选择。多西他赛为紫衫烷类抗肿瘤药物，也被应用于EMPD的化疗。Yoshino等[23]对12例伴有转移的EMPD患者进行每月1次的多西他赛治疗，平均治疗9.1个月，治疗后7例部分缓解、3例病情稳定、2例进展，疾病控制率(部分缓解+病情稳定)高达83%，1年总生存率为75%。该研究认为多西他赛应用于EMPD有效，但因其样本量有限，需更多、更大样本量的研究以证实。其他报道的治疗EMPD的药物还有表柔比星、卡铂、长春新碱等[24]。由于化疗为系统性用药，相比PDT、放疗、咪喹莫特等局部治疗，更适用于有转移的患者，但也有较大的系统性不良反应，在临床中应用较少。若能建立统一及有效的治疗方案，对晚期患者而言也是一种选择。

3.4 咪喹莫特 咪喹莫特适用于有手术禁忌证或复发者，适用于皮损较小、较为浅表的患者。陈丹[25]认为咪喹莫特可激活Toll样受体7，诱导机体产生多种细胞因子刺激机体免疫系统识别肿瘤，最终达到抗肿瘤作用。Machida等[26]对63例EMPD进行回顾性研究，其中32例为手术治疗后的复发病例，经5%咪喹莫特治疗，初始治疗频率为3～4次/周(68.3%)，其次为5～7次/周(17.4%)和1～2次/周(14.3%)，治疗2、4、6个月后的累积完全缓解率分别为9.8%、31.1%和71.6%。该研究结果提示，咪喹莫特可作为EMPD的有效治疗选择，尤其是术后复发病例。也有前瞻性研究得出相同结论[27,28]，但病例数均较少，且部分患者出现了局部刺激等不良反应。咪喹莫特具有便于使用、创伤小、费用相对便宜等优点，目前普遍用于外生殖器疣的治疗，并已在基底细胞癌、日光性角化等疾病的治疗中取得较好效果。但鉴于EMPD少见，尚缺少更多的大型前瞻性研究以探索这种治疗方案的有效性。

3.5 靶向治疗 曲妥珠单抗治疗EMPD的作用机制可能与人表皮生长因子受体2(HER2)有关，HER2在人类各种腺癌中高表达。Ogawa等[29]推测HER2信号通路在部分EMPD的发病及进展中起作用，为针对HER2通路的靶向治疗的临床应用提供依据。Tanaka等[30]使用双色原位杂交对HER2基因进行扩增，在26例中检测到HER2蛋白过表达和基因扩增的概率分别为38%、19%。同样有学者认为HER2阳性可作为诊断EMPD的可靠方法[31]，但HER2在EMPD患者中的表达程度尚无定论。Barth等[32]报道了1例伴淋巴结转移的EMPD合并慢性肾脏病尿毒症期的患者，该患者行免疫组化检查提示90%肿瘤细胞HER2表达阳性，故予以曲妥珠单抗治疗(首次剂量为8 mg/kg，后期剂量为6 mg/kg，治疗频率为3周/次)的同时进行血液透析，治疗后4个月复查CT提示原有肿大的淋巴结已经消退且无新的转移灶。现阶段曲妥珠单抗已成熟应用于HER2阳性的乳腺癌、胃癌，并可与多西他赛、卡铂等化疗药物联合治疗。上述研究提示可对EMPD患者进行HER2检测及曲妥珠单抗治疗。

4 随访

所有EMPD均有复发的风险。在郭亮侬等[33]的研究中，共有48例EMPD患者在术后可以明确判断有无复发，Kaplan-Meier法预计术后5年复发率为25.0%，而MMS组为18.0%，非MMS组为36.5%。该研究结果提示，即使行MMS可降低EMPD的术后复发率，但仍有较高复发率，故EMPD的随访很有必要。鉴于肉眼观察的局限性、活检的有创性，在EMPD的随访中均受到限制，无创性的影像学检查应用逐渐增多，如反射式共聚焦显微镜(RCM)、皮肤镜等。影像学检查可以观察到皮损的细微特征并成像，有较高的灵敏度、特异度[34]。在许端倪等[35]的研究中，有16例经RCM及活检明确诊断为EMPD的患者予以手术治疗，术后3个月进行随访时再次行RCM及活检，其中11例RCM检查及活检均无异常，余5例RCM镜下见表皮结构或细胞异常，活检证实存在肿瘤细胞。基于以上结果，该研究者认为RCM与活检结果符合率高，有望成为重要的辅助随访检查手段，同时也指出了RCM的局限性，还需要大量的经验积累及组织病理学的支持和证实。

综上所述，原发性EMPD作为一种少见的皮肤恶性肿瘤，虽目前无国际公认的TNM分期，但已有研究者根据疾病的特性提出特异性的TNM分期系统，以更好的指导临床决策及预后评估。即使EMPD有多种治疗方式，但仍建议有手术条件者选择手术治疗，MMS和SLNB的应用能实现最小范围的有效切除和最大限度保留正常组织及生理功能。有手术禁忌证者，则需根据患者的情况综合评估，选择合适的治疗方式，必要时联合或综合治疗。因EMPD复发率高，对患者的随访也很重要，除肉眼观察外，RCM和皮肤镜等在临床随访中也有提示作用，但仍以组织病理学为金标准。