徐天亮

（宿松县人民医院肿瘤内科 安徽 安庆 246501）

肺癌是当前我国发病率和病死率均占首位恶性肿瘤[1]，近年来，肺癌新发病例约占到全球癌症年发病数的1/3，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌病例的85%～90%。很大一部分NSCLC 病员首次就诊时已为进展期肺癌（Ⅲb 或Ⅳ期），已错失最佳手术时机，其治疗仍为世界性难题。对于进展期NSCLC 患者，以铂类为基础的双药化疗仍是标准一线治疗方案，但眼下化疗的疗效已达瓶颈，大部分患者接受化疗后肿瘤仍会进展，而二线单药化疗药物毒副作用很大，且晚期患者往往由于全身情况较差，药物耐受性差，且患者总生存期未见明显改善，收效甚微。而以表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）为代表的小分子靶向药物尽管具有高效低毒的优点，但有部分患者仍不避免出现病情进展。目前对于这部分难治性晚期肺癌患者暂无标准治疗方案。安罗替尼是一种可经口服用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）2/3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）a/13、c-Kit 等多个靶点，对血管形成相关的激酶具有明显的抑制作用，抑制肿瘤新生血管形成，从而发挥抗肿瘤作用[2]。在进展期NSCLC 的三线治疗中一定程度上缓解病情，改善了晚期肺癌患者的生活质量。2018 年5 月10 日国家食品药品监督管理总局（China Food and Drugs Administration，CFDA）正式批准了安罗替尼用于治疗晚期 NSCLC，确立了安罗替尼在难治性晚期肺癌诊治中的地位[3]。本研究采用将通过病例对照研究的方法，分析盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期NSCLC 患者的近期疗效及安全性。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选择本院肿瘤内科2018 年12 月—2019 年12 月收治的36例接受过标准化疗或EGFR-TKI 治疗失败的晚期（Ⅲb/Ⅳ期）肺癌患者作为研究对象，随机将其分为实验组与对照组，每组18例。其中试验组男10 例、女性8 例，年龄35 ～81 岁，平均年龄为（56.3±3.2）岁；对照组男性11 例、女性7 例，年龄38 ～79 岁，平均年龄为（57.1±2.8）岁，实验组与对照组患者的临床常规资料具有可比性，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准及排除标准：

1.2.1 纳入标准 （1）经病理学诊断确诊为晚期（Ⅲ b/ Ⅳ期）NSCLC 患者；（2）最少接受过两种标准化疗方案治疗的三线及以上或分子靶向药物治疗失败者或无法耐受治疗的患者；（3）患者的预计生存期＞3 个月；（4）患者或其家属均对本研究知情同意；（5）经医院伦理委员会批准并且通过。

1.2.2 排除标准 （1）妊娠期或者哺乳期妇女；（2）精神异常或有家族精神病史患者；（3）拒绝配合研究的患者；（4）中央型、有空腔的肺鳞癌，或伴有咯血的NSCLC 患者。

1.3 方法

观察组给予盐酸安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司生产）治疗，按1 次/d，12mg/次起始剂量，出现严重毒性反应，考虑调整为lOmg/d 或8mg/d。连续口服用药2 周停1周，每6 周（42d）评估一次疗效。对照组给予盐酸安罗替尼模拟胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司生产）治疗，药物用法及剂量与观察组相同。疾病控制（CR+PR+SD）而且不良反应可以耐受的患者，继续用药。患者出现不可耐受的不良反应或根据RECLST 1.1 标准评价为PD 时，则终止用药。两组患者均定期随访。

1.4 观察指标

1.4.1 近期疗效 （1）记录两组患者治疗后客观缓解率、疾病控制率和不良反应。（2）根据《实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1版》评价治疗疗效[4]，完全缓解（CR complete response）：所有病灶完全消失；部分缓解（PR partial response）：所有可测量目标病灶的直径总和缩小≥30%；稳定（SD stable disease）：目标病灶的直径总和缩小＜30%、增大＜20%；疾病进展（PD progressive diseave）：出现新病灶、目标病灶的直径总和增大≥20%。（CR例数+PR例数）/总例数×100%＝客观缓解率（ORR）。（CR 例数+PR 例数+SD 例数）/总例数×100%=疾病控制率（DCR）。

1.4.2 不良反应 根据世界卫生组织（WHO）化疗毒副作用分级标准进行评价，分为0 ～4 级。

1.5 统计学方法

采用统计学软件SPSS19.0 进行数据的统计分析，计数资料采用百分率（%）表示，采用χ2检验，检验水准采用0.05。

2.结果

2.1 两组近期疗效比较

实验组和对照组的ORR 分别为27.78% vs 0%（P=0.045）；实验组和对照组的DCR 分别为77.78% vs 33.33%（P=0.018）；实验组的客观缓解率和疾病控制率均明显高于对照组，差异均具有显著性（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较（例）

2.2 实验组患者的毒副反应情况分析

实验组患者治疗期间主要的不良反应为骨髓抑制、蛋白尿、高血压、腹泻和手足综合征等，其中蛋白尿及手足综合征发生率明显高于对照组。但是程度均相对较轻，经对症治疗后好转，继续原剂量治疗。实验组有1 例Ⅲ级毒副反应为手足综合征，予以减量至10mg 后好转，无Ⅳ度毒副反应，见表2。

表2 两组患者的毒副反应情况分析（例）

3.讨论

肺癌是目前临床上常见的恶性肿瘤之一，随着人口老龄化和经济发展，我国肺癌发病率和死亡率持续攀升。肺癌病理组织学分类可分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC 约占肺癌总体发病率的80 ～85%。目前手术治疗是早期NSCLC 的主要治疗手段，但NSCLC 在早期无明显症状，或仅出现咳嗽、咳痰，很难引起重视，因此早期 NSCLC 很容易被漏诊，大多数患者被确诊时已是晚期或者已发生远处转移，从而失去了手术机会。晚期NSCLC 治疗仍以传统放化疗为主，近年来对于驱动基因阳性NSCLC 患者的分子靶向药物治疗明显改善该类患者的预后，但仍有部分患者最终会产生耐药[5]。当前对于这部分经过标准化疗或EGFR-TKI 治疗失败的难治性晚期非小细胞肺癌患者并没有统一的治疗方案，临床疗效亟待改善。盐酸安罗替尼胶囊是我国自主研发的可口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，不仅可通过靶向抑制肿瘤血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、纤维母细胞生长因子（FGFR）等，从而抑制肿瘤血管生成，而且可抑制一些促进肿瘤细胞增殖的相关受体（c-Kit）及通路直接抑制肿瘤细胞增殖，具有双重的抗肿瘤作用[6]。大量临床研究数据表明，将安罗替尼应用于晚期非小细胞肺癌可以提高治疗效果，且毒副作用可控。目前安罗替尼已获国家食品药品监督管理总局的批准，用于治疗晚期肺癌患者。本研究采用临床对照研究方式，对比实验组和对照组患者的治疗效果及不良反应，研究结果显示实验组和对照组的ORR 分别为27.78% vs 0%（P=0.045）；实验组和对照组的DCR 分别为77.78% vs 33.33%（P=0.018）；实验组的客观缓解率和疾病控制率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的近期疗效良好，明显改善了患者的疾病进展。而安罗替尼作为一种分子靶向药物，在具有显著疗效的同时，也会带来一些不良反应。本次研究结果显示，安罗替尼的主要不良反应可分为血液学毒性和非血液学毒性，其中血液学毒性可按照化疗相关骨髓抑制的标准进行处理，非血液毒性包括蛋白尿、高血压、腹泻以及手足综合症等，大多程度较轻微，患者基本可以耐受，若出现严重毒性反应，可考虑减少剂量为lOmg/d 或8mg/d、暂停用药等，对症处理后基本能够缓解。

总而言之，盐酸安罗替尼胶囊作为一种国产的口服酪氨酸激酶多靶点抑制剂，目前在国内治疗难治性晚期肺癌方面，安罗替尼表现出良好近期疗效，且服用方便，其不良反应类型多样，涉及器官系统广泛，毒副作用可控。可作为晚期 NSCLC 患者二线及以上治疗失败后的参考方案，值得临床推广使用。但本研究样本量尚小，随访时间较短，需要更大样本量、更长随访时间的多中心前瞻性随机临床对照研究进一步验证。