张新颖，娄燕，程亚颖

(河北省人民医院儿科，石家庄 050051)

癫痫是儿童最常见的神经系统疾病之一。发达国家儿童癫痫患病率为3.2/1 000～5.5/1 000，发展中国家为3.6/1 000～44/1 000[1-2]。癫痫患儿有较高的神经心理障碍风险，如不同程度的智力障碍、特殊学习障碍、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders，ASD)和注意缺陷多动障碍(attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD)(主要是注意力不集中型)、抑郁和焦虑障碍[1]。在癫痫患儿中，这些神经精神共患病的患病率为20%～60%[3]，对生活质量的影响甚至比癫痫发作更大，上述癫痫神经精神共患病的根本原因尚不清楚，在早发性、频繁发作的药物难治性癫痫个体中更容易出现，如癫痫性脑病。

在癫痫诊断中，神经精神共患病往往被忽视，且缺乏针对性治疗[4]。挪威一项对癫痫患儿神经精神共患病的全国性研究显示，近80%的癫痫患儿存在一种或多种神经精神共患病，这些神经精神共患病不仅限于大脑的发育和功能，还包括多种精神行为疾病[5]。英国一项以学龄期癫痫患儿为基础的研究中，80%的频繁发作癫痫患儿有行为障碍和(或)认知障碍(智商<85)，40%有智力障碍，即全量表智商(full scale intelligence quotient，FSIQ)<70；此外，ADHD和ASD也较常见，但此前仅1/3的患儿被确诊[4]。现就癫痫患儿神经精神共患病的研究进展予以综述。

1 癫痫患儿中常见的神经精神共患病类型

随着神经内外科、神经影像学及神经电生理等学科的快速发展，对癫痫的诊断、分类及治疗日趋完善。但国内对癫痫患儿神经精神共患病的相关研究较少，对神经精神共患病的认识尚不全面。目前癫痫患儿中常见的神经精神疾病主要包括智力障碍、特殊学习障碍、ASD以及ADHD等。

1.1智力障碍 癫痫患儿常表现出不同程度的认知障碍。一项对癫痫患儿随访10年的前瞻性研究中，只有74%的癫痫患儿整体认知功能处于正常平均水平(FSIQ≥80)，而约90%的正常儿童处于该水平[6]。早发性癫痫(年龄<5岁)、症状性癫痫和癫痫性脑病均与认知障碍有关。Andell等[7]对癫痫患儿进行诊断评估并随访6个月发现，仅68%的癫痫患儿无神经精神共患病。在智力正常(FSIQ≥80)儿童中，癫痫患儿的FSIQ亦明显低于非癫痫儿童[8]。

1.2特殊学习障碍 一般情况下，癫痫患儿的学习障碍不易识别，常出现在癫痫发作时，在单纯性癫痫患儿中也会出现，通常这些癫痫患儿的智商在正常范围内(FSIQ≥80)，但往往存在特殊的学习障碍，如阅读、写作和计算困难，影响其学习成绩。工作记忆和处理速度都是认知能力的敏感指标，据报道癫痫患儿的工作记忆和处理速度较智力发育正常儿童差[9]。此外，新发局灶性或全面性癫痫患儿的认知能力较差，虽然这些患儿没有其他发育或神经障碍，但癫痫与计算、注意力、精细运动灵活性和精神运动速度方面的困难有关。另有研究显示，与健康同胞相比，认知正常(FSIQ≥80)癫痫患儿的计算、注意力、精细运动灵活性和精神运动速度在癫痫发作8～9年后仍较慢，与病情缓解程度、抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)使用以及潜在的临床综合征均无关[10]。认知障碍可能与癫痫发作类型有关，在新发的特发性癫痫患儿中，全面性发作癫痫患儿的计算和执行功能测试得分低于局灶性发作癫痫患儿[11]。

1.3ASD ASD患儿较正常儿童更容易患癫痫，且癫痫与ASD之间存在双向关联[12-13]。ASD患儿的癫痫患病率为5%～46%，明显高于普通人群，而低于严重智力障碍或运动障碍患儿[14]。癫痫患儿中ASD的发病率逐年增加，不同研究中的ASD患病率存在很大差异，基于社区新发癫痫患儿ASD的患病率为5%，基于学龄期活动性癫痫患儿ASD的患病率为21%[15]。

智力障碍是癫痫患儿ASD最重要的危险因素，其他诱发因素包括药物耐药性、早发性癫痫和癫痫痉挛等严重发作类型。癫痫和ASD都是具有异质性潜在病因的疾病，越来越多的研究发现遗传综合征，包括结节性硬化症和脆性X综合征均会使癫痫和ASD的发病风险增加；此外，特定的癫痫综合征，如West综合征和Lennox-Gastaut综合征也会增加ASD的发病风险[16]。据推测，少数病例癫痫发作与ASD存在因果关系，可能存在共同的发病机制[17]。7%～61%的尚未出现明确癫痫发作ASD患儿脑电图上存在潜在的癫痫样活动[14]；然而，癫痫样放电率的增加与自闭症的严重程度无一致性。此外，行为问题与癫痫样放电及其严重程度之间无明显相关性，故绝大多数ASD的病因可能并不是癫痫。

1.4ADHD ADHD在癫痫患儿中更常见，癫痫患儿ADHD的患病率高达30%～40%，而普通人群中患病率为3%～5%[18-19]。研究表明，合并ADHD的癫痫患儿主要表现为以注意力不集中为主的ADHD亚型，而非极度活跃或冲动的表现，占24%～52%；与简单的注意力任务相比，合并ADHD的癫痫患儿更难完成复杂的注意力任务[8,20-23]。此外，癫痫和ADHD青少年患者较单纯癫痫患者更容易出现对立违抗性障碍[4]。研究显示，原发性ADHD患儿伴发癫痫的风险较非ADHD儿童约高2倍，ADHD和癫痫之间可能存在双向关系[24]。ADHD症状通常出现在第一次发作时或发作前[20]。此外，一项关于癫痫青少年的ADHD研究显示，65%的患儿在过去12个月无癫痫发作，23%的患儿已停止使用所有AEDs[18]，表明癫痫与ADHD可能存在共同的潜在病因，而不是癫痫发作和AEDs对注意力的直接影响。癫痫合并ADHD患儿通常癫痫发作年龄更小，发作频率更高，与单纯癫痫患儿相比，更易发展为难治性癫痫[20]。虽然ADHD不是癫痫或AEDs的直接结果，但一些AEDs，包括苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸和托吡酯均可导致认知和行为障碍的发病率升高[20]，而左乙拉西坦可以改善癫痫患儿的认知功能[25]，生酮饮食可以改善癫痫动物模型中的ADHD症状[26]，故应谨慎选择癫痫和ADHD患儿的AEDs。

与单纯ADHD相比，癫痫合并ADHD更不易确诊，导致半数以上合并ADHD癫痫患儿未得到及时有效的精神兴奋剂治疗，严重影响患儿的学习和生活[27]。癫痫共患ADHD患儿也存在与单纯ADHD患儿类似的行为问题，如不良人际关系、犯罪行为、药物滥用、学业困难等，故在癫痫发作时以及癫痫发作后，癫痫共患ADHD患儿的认知水平和生活质量较新发癫痫但无神经精神共患病患儿更差[28]。近年来国内研究发现，癫痫患儿出现焦虑、抑郁等精神问题的比例是非癫痫儿童的3～4倍，故对癫痫患儿进行诊治时，应重视患儿情绪的控制[29]。

2 癫痫脑病患儿的神经精神共患病

癫痫性脑病是以频繁严重的癫痫发作、进行性神经功能倒退、发作间期脑电图持续痫性放电为主要临床表现的特殊类型癫痫。癫痫性脑病是一组疾病的总称，其临床类型多种多样，与其他癫痫患儿相比，共患神经精神疾病的风险更高，严重影响患儿及其家人的生活质量。

2.1West综合征 West综合征是婴儿痉挛症的亚型之一，成串痉挛发作是其独有的特点。West综合征的预后较差，发病初期患儿发育可正常，但随着病情进展，80%～90%的West综合征患儿会出现严重的发育迟缓，其中病因是影响发育的主要因素，故症状性癫痫患儿的发育通常较特发性癫痫患儿更差[30]。某些病因(如唐氏综合征、神经纤维瘤病和脑室周围白质软化症)对发育的影响较小；其他有利因素包括诊断时发育正常、治疗及时、对治疗反应良好、无局灶性癫痫或非典型痉挛、发病年龄>4个月以及无不对称的脑电图表现。

West综合征是与ASD关系最密切的癫痫综合征之一，有9%～35%的West综合征患儿曾被诊断为ASD[31]。West综合征患儿发生ASD的危险因素包括症状性病因、颞额叶局灶性异常、持续性癫痫样放电(尤其是颞叶)和治疗反应延迟[31]。早期使用氨己烯酸治疗结节性硬化症患儿，不仅可以控制癫痫发作，还可以提高智力，降低自闭症的发生风险[32]。在许多与自闭症相关的疾病中存在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号失调[33]，理论上，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂可以有效地降低自闭症的患病率并控制其疾病严重程度，但需要进一步临床研究的支持。

2.2Dravet综合征 Dravet综合征主要是由SCN1A和SCN2A基因突变导致的癫痫性脑病，患儿在出生后18个月内开始出现偏侧痉挛性发作，发作由发热诱发，通常持续时间较长；在2～5岁，患儿出现肌阵挛性癫痫、非典型性失神和局灶性认知障碍性癫痫。目前，国内外针对Dravet综合征的研究为认识其对发育的影响提供了一些线索，但其病理生理机制尚不清楚，特别是在控制不良的癫痫发作和潜在的离子通道病对发育障碍的影响程度上。Dravet综合征患儿出现相关临床症状时发育正常，但发育速度变慢，往往在学龄前晚期表现出智力障碍(平均智商48，范围30～69)。患儿可因长时间癫痫发作导致脑损伤，否则一般不会出现脑退行性变。Dravet综合征患儿的总体认知障碍并不严重，但其沟通能力和自理能力较差，注意困难和多动较常见。与典型的自闭症不同，Dravet综合征患儿的社交技能相对较好。大多数癫痫相关因素与智商关系不大，但肌阵挛性和局灶性癫痫以及起病早、频繁的失神癫痫均会导致认知障碍。

2.3肌阵挛-站立不能性癫痫 肌阵挛-站立不能性癫痫也称为Doose综合征，为婴幼儿时期少见的癫痫综合征，临床以肌阵挛-失张力、肌阵挛、失张力、失神及全面强直痉挛发作等全面性发作为主，目前病因不明，发作频繁，严重影响患儿生长发育。肌阵挛-站立不能性癫痫与Lennox-Gastaut综合征的共同特征为学龄前发病、多种类型的全身性发作、脑电图上广泛的棘慢复合波和发育障碍。然而，两者也存在各自的特点，与Lennox-Gastaut综合征患儿相比，肌阵挛-站立不能性癫痫患儿癫痫发作前的发育较正常，往往直系亲属中有癫痫家族史，有肌阵挛-失张力发作，而且在睡眠脑电图上缺乏快速阵发性快速活动。

肌阵挛-站立不能性癫痫和Lennox-Gastaut综合征的区分很重要，大多数肌阵挛-站立不能性癫痫患儿成年后将“摆脱”癫痫的困扰，但仍有高达43%的患儿发展为癫痫性脑病，并伴有难治性癫痫发作[34]。临床上提示肌阵挛-站立不能性癫痫预后不良的因素包括发病年龄较小，存在强直性癫痫发作、局灶性癫痫发作、非惊厥性癫痫持续状态以及频繁的伴有局灶性癫痫发作的广泛性棘波/多棘波发放等。随着时间的推移，33%～43%的肌阵挛-站立不能性癫痫患儿出现智力障碍(通常为轻度)，其中大部分患儿表现出多动和攻击性行为，17%的患儿有类似自闭症的行为[34]。

2.4Lennox-Gastaut综合征 Lennox-Gastaut综合征是一种严重的年龄依赖性癫痫性脑病，伴有难治性癫痫发作和较严重的智力障碍。20%～60%的Lennox-Gastaut综合征患儿初次发病时仅表现为发育迟缓；当癫痫频繁发作时，出现发育停滞；在初次发病后的5年内，75%～90%的患儿出现严重的智力障碍；且95%的患儿成年时出现中度至重度认知障碍[35]。病因不明[35]或初次发病年龄较大的患儿预后较好。

在发病第一年，出现主动活动能力受损所致的运动功能减退等行为问题以及自闭症和精神病特征等表现比较常见。随着发病次数的增多，刻板行为、迟钝和冷漠持续存在。极端突出的攻击性、多动症和自闭症特征对家庭和看护人员构成了巨大的挑战。

Lennox-Gastaut综合征患儿表现出过度的新皮质兴奋性，可能会干扰正常的发育机制。据推测，大量棘慢波放电会使大脑从正常功能转向癫痫防御机制，加之使用AEDs，存在睡眠中断和社交孤立等情况，因此在大脑发育关键时期会妨碍学习进程[36]。

2.5睡眠中癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep，ESES) ESES包括慢波睡眠期持续棘慢波(continuous spike and waves during slow-wave sleep，CSWS)和Landau-Kleffner综合征(Landau-Kleffner syndrome，LKS)，其特征是慢波睡眠期癫痫样放电明显增多，伴有全面性或选择性认知障碍，典型症状出现在学龄前晚期至学龄早期。大多数CSWS患儿伴有多种类型的局灶性和(或)全身性癫痫发作，而LKS通常与局灶性癫痫有关。LKS的显著特征是获得性失语症伴明显的言语听觉失认症，导致接受性言语缺陷，其严重程度超过表达性言语缺陷；此外，还可能出现运动功能亢进症、抑郁症、攻击性和精神病特征。CSWS和LKS临床症状的改善都需要消除ESES，目前已有一些理论可以解释其认知功能退化，包括ESES导致的睡眠相关性大脑可塑性和记忆巩固受损、持续性癫痫放电导致的皮质功能减退以及癫痫灶对周边和远处皮质区域的抑制。

虽然癫痫发作和脑电图异常通常可在青春期显著改善，但大约2/3的CSWS或LKS患儿的认知结果并不理想[37]。有利于认知结果的预测因素包括初诊时智商较高、慢波睡眠时ESES的快速分解、发病年龄较大、病因不明以及遗传性病因等，而结构性病因则提示预后较差。

3 癫痫神经精神共患病的有关因素

通常认为癫痫和神经精神共患病患儿的神经精神异常源于癫痫发作和癫痫以外因素，如AEDs。但既往研究显示，一些癫痫患儿在最初诊断时就已经存在神经精神异常，可见癫痫的神经精神共患病与潜在病因、癫痫发作年龄、癫痫发作频率、癫痫灶位置、潜在的癫痫样异常以及AEDs等因素均相关。

3.1共同的神经生物学基础 癫痫患儿的神经精神共患病风险明显增加[38]，其原因较多且复杂。此外，控制癫痫发作和频繁的发作间期放电对癫痫患儿发育的影响仍存在争议[39-40]。临床研究表明，与健康儿童相比，有癫痫倾向的儿童在癫痫发作前就表现出更高的神经精神共患病率，表明有癫痫倾向的儿童存在潜在的结构或功能病理状态[41]。动物实验研究表明，即使在癫痫发作前，“快速点燃”癫痫大鼠的学习速度较“缓慢点燃”癫痫大鼠更慢，注意力更分散，表现出更多的回避和逃避社会交往的行为[42]。

在多数情况下，癫痫发作的病因亦可引起局灶性或全身性脑功能障碍，从而导致神经精神共患病，病因包括各种遗传异常(如Rett综合征、Angelman综合征、STXBP1突变引起的癫痫性脑病)，脑结构变化(包括皮质发育畸形和缺氧缺血性损伤)以及各种代谢作用(线粒体功能障碍、溶酶体疾病)。在大多数情况下，癫痫的严重程度和表型各不相同，即使轻微和(或)药物控制的癫痫，智力障碍的程度也可能比较严重[43]。此外，对潜在病因的有效治疗可显著改善神经精神共患病，如针对葡萄糖转运体1缺乏、肌酸缺乏症或维生素依赖癫痫(如吡啶依赖癫痫发作)引起的严重癫痫表型患儿的潜在代谢紊乱的治疗不仅能阻止癫痫发作，还能够促进神经功能发育；同样，早期手术治疗局灶性癫痫病灶既可以改善神经认知结果，又可以控制癫痫发作[44]。

3.2离子通道功能障碍的作用 许多遗传性癫痫病由通道病变引起，可能通过影响依赖于特定通道分布的多个神经网络导致广泛的神经功能障碍，如Dravet综合征是由SCN1A突变导致电压门控钠离子通道蛋白1型α亚基(Nav1.1)功能改变，导致癫痫发作、共济失调和运动困难(通过减少小脑浦肯野细胞γ-氨基丁酸的分泌)以及行为障碍和社交困难，均由前额叶皮质中γ-氨基丁酸能神经元活动减少导致。研究表明，无癫痫发作SCN1A基因敲除小鼠也存在认知障碍[45]。对遗传性全身性或良性局灶性癫痫患儿的结构和功能成像定量研究表明，即使良性癫痫患儿也可能存在通道病变的影响[46]。

3.3癫痫发作和发作间期放电的作用 在许多癫痫患儿中，癫痫发作和(或)频繁的发作间期癫痫样放电加重了神经认知功能障碍，超出了潜在病因学的预期结果，称为“癫痫性脑病”，这种影响在发病较早严重癫痫患儿中尤为明显[47]。对啮齿动物模型的研究表明，早期癫痫发作会损害神经发生和突触重组，导致海马CA3区锥体细胞突起消失，引起认知缺陷，增加癫痫发作风险；此外，发作间期棘波也会导致学习障碍，尤其在任务执行的关键时刻[40]。在成年啮齿动物记忆检索过程中，而不是编码或维持过程中，发作间期棘波会导致执行功能受损，并可抑制海马动作电位，可能对神经回路的发育产生长期的不利影响[40]。在癫痫综合征患儿中，每日频繁的癫痫样放电(大于记录10%)会导致中枢处理速度、短期记忆和视觉运动整合障碍[48]。

脑电图存在明显背景异常时，对频繁的癫痫样放电的影响最严重，如在高峰失律或ESES中，即使没有癫痫发作，持续严重异常的脑电图模式也会导致发育停滞或退化，因此有效的治疗不仅取决于对临床癫痫发作的控制，还取决于脑电图的改善。

4 小 结

大多数癫痫患儿存在一定程度的神经精神共患病，相关症状往往在首次癫痫发作前就已存在且较明显。认知和行为障碍影响患儿的学业和就业，并与不良社会心理结果有关。特定学习障碍通常与某些癫痫综合征或癫痫发作部位有关，由于大脑网络功能的干扰，所有癫痫综合征和癫痫类型都有可能出现各种类型的认知障碍，即使患儿或家属曾经就认知或行为障碍进行过咨询，其神经精神共患病仍易被忽略。此外，当存在抗癫痫药物禁忌证时，一些神经精神共患病(如多动症)诊断后仍未得到有效治疗[19]。因此，逐步提高对癫痫神经精神共患病的认识，不断完善相关检查，对癫痫患儿进行神经精神共患病筛查并完善的神经心理测试，规范神经精神共患病的管理和治疗，对于最大限度地提高癫痫患儿的学业、就业和生活质量至关重要。同时，还需进一步研究确定癫痫患儿的长期神经心理结果和预后因素，以阐明神经精神共患病的病理生理学基础。