膀胱灌注预防膀胱肿瘤术后复发和研究进展
2020-12-27莫增密庞翔邹汉琦
莫增密，庞翔，邹汉琦
（中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院，广西 南宁 530000）
0 引言
近年来，我国膀胱癌发生率明显升高，在恶性肿瘤中排名前十。目前，临床将膀胱癌分为NMIBC（非肌层浸润性膀胱癌）、MIBC（肌层浸润性膀胱癌）两种，将近85%的患者为NMIBC。TURBT 手术是目前临床治疗膀胱癌的主要手段，可有效切除肿瘤病灶，但术后膀胱癌复发率较高[1]。如果TURBT 术后不辅助膀胱灌注治疗，则1 年内的复发率高达45%[2]。因此膀胱癌患者TURBT 术后应及时辅助膀胱灌注治疗，但目前对于膀胱灌注的具体方案、用药、用量等仍旧存在一定争议。
1 膀胱免疫灌注治疗
NMIBC 术后膀胱灌注治疗中卡介苗为常用、最有效的药物，卡介苗属于牛型结核杆菌减毒株，但对于具体的抗肿瘤机制目前临床尚不明确，普遍认为卡介苗介导的细胞度反应是该药物的抗肿瘤机制[3]。卡介苗灌注治疗的方案有维持灌注、诱导灌注，诱导灌注一般在术后2 周开始，至少灌注治疗1 年。虽然当前对于灌注的具体方案、用药、用量等仍旧存在一定争议，但由于卡介苗可有效降低肿瘤复发率，防止疾病进展，因此目前被广泛应用于中、高危NMIBC 灌注治疗中。卡介苗虽然取得了显著的灌注治疗效果，但其不良反应也较重，包括全身以及泌尿系局部反应等。全身反应以膀胱挛缩、结核败血症、流感样症状为主，而泌尿系反应以尿路刺激征为主。
2 膀胱灌注化疗
TURBT 术后辅助膀胱灌注化疗，可有效杀灭残留的癌细胞，提高临床治疗总有效率，降低疾病复发率，但却不能预防肿瘤细胞转移、进展。目前临床推荐对于中高危的患者，可实施诱导和维持灌注治疗，维持灌注时间一般在1 年以内，才可有效降低肿瘤复发率[4-5]。表柔比星、吡柔比星、丝裂霉素C 均是临床常用的膀胱灌注化疗药物。具体选用何种膀胱灌注药物，应根据患者具体经济情况、身体状况、不良反应等综合决定[6-7]。
2.1 丝裂霉素C。丝裂霉素C 属于烷化剂，可阻碍肿瘤细胞DNA 合成，全身系统吸收较少，具有较高分子量，因此全身不良反应相对较少，被广泛应用于膀胱癌患者TURBT 术后治疗中，是目前临床对于低中危NMIBC 患者的首选膀胱灌注化疗药物[8-9]。丝裂霉素C 的不良反应发生率会随着药物浓度的增加而增加，因此在膀胱癌TURBT 术后辅助膀胱灌注化疗中，应合理控制丝裂霉素C 的药物浓度，在发挥最佳抗肿瘤效果的同时，降低不良反应发生率[10-11]。在狄金明[12]等研究中，认为丝裂霉素以及沙培林均可降低膀胱癌术后6 个月、2 年复发率，临床疗效满意。
2.2 阿霉素类。阿霉素类是临床常用的蒽环类抗生素抗癌药，对于DNA 拓扑异构酶II 具有一定的阻碍作用，进而发挥显著的抗肿瘤效果，包括吡柔比星、表柔比星、阿霉素等，以吡柔比星、表柔比星最为常用[13-14]。表柔比星在膀胱癌患者TURBT 术后即刻进行膀胱灌注化疗，可有效降低膀胱癌复发率，目前被广泛应用于中高危NMIBC 患者术后治疗中[15]。吡柔比星属于半合成蒽环类抗癌药，与阿霉素相比，化学结构多了一个吡喃环，可有效抑制DNA 聚合酶，促使肿瘤细胞坏死、凋亡。目前，临床推荐的吡柔比星剂量在30-50 mg，药物浓度在膀胱癌肿瘤组织中明显高于阿霉素，抗肿瘤作用更为显著[16]。在薛斌[17]等研究中，浅表性膀胱癌患者 TURBt 手术后，观察组予以吡柔比星灌注治疗，对照组不实施灌注治疗，术后1 年复发率观察组、对照组分别是5.0%、17.5%，观察组明显较低，P＜0.05。提示吡柔比星灌注治疗可有效降低膀胱癌复发率，延长患者生存期。并且观察组、对照组骨髓抑制、输尿管损伤、膀胱损伤、尿路刺激征并发症发生率比较P＞0.05，提示吡柔比星灌注治疗的安全性较高，并不会增加毒副反应发生率，患者耐受性良好。阿霉素由于抗肿瘤效果不如吡柔比星、表柔比星，且不良反应发生率较高，因此目前在临床很少使用。而吡柔比星、表柔比星比卡介苗的更低，是一种理想的辅助膀胱灌注化疗药物[11]。
2.3 其他灌注化疗药物。最早被应用于膀胱内灌注化疗的是噻替哌，由于该药分子量较少，可以自由扩散在患者膀胱黏膜中，因此灌注噻替哌的不良反应发生率较高，具体表现为血小板减少、白细胞减少等，在临床中使用率较低[18]。上世纪80 年代，羟喜树碱被应用于膀胱灌注治疗中，主要从喜树提取，羟喜树碱在降低膀胱癌复发率的同时，不会被膀胱黏膜吸收，因此不良反应较少，常见不良反应为血小板降低、骨髓抑制等。米托蒽醌也是常用的灌注化疗药物，可阻碍肿瘤细胞核酸形成，米托蒽醌的抗肿瘤效果不亚于其他抗肿瘤药物，且全身不良反应较少，值得应用于膀胱癌患者TURBT 术后膀胱灌注化疗中。在魏鑫[19]等研究中，所有患者均实施TURBT 手术治疗，对照组在TURBT 术后予以羟喜树碱膀胱灌注，而试验组在TURBT 术后予以羟喜树碱+吉西他滨膀胱灌注，术后3 年试验组、对照组复发率分别是5.00%、20.00%，5 年复发率试验组、对照组分别是7.50%、30.00%，试验组3 年、5 复发率均明显低于对照组，提示羟喜树碱、吉西他滨联合膀胱灌注的治疗效果更为显著。
3 联合灌注治疗
膀胱癌患者对于灌注药物容易产生耐药性，如果膀胱灌注单药临床疗效欠佳，则建议使用多药联合灌注。灌注药物不同，抗癌机制也不同，一般联合灌注的抗癌效果更为显著，但联合灌注的不良反应发生率也较高。目前，临床常见的联合灌注治疗方案有卡介苗联合干扰素、吉西他滨联合卡介苗，卡介苗与膀胱灌注化疗药物联合，可延长患者生存期，抑制肿瘤生长、转移。膀胱灌注治疗温热治疗是指借助微波热加快机体对抗肿瘤药物的吸收、分布以及代谢。温热能作用对DNA 具有破坏作用，可有效阻碍肿瘤新生血管扩张。
4 结论
膀胱灌注治疗是目前临床治疗膀胱癌的一项新进展，极大的降低了膀胱癌远期复发率，延长患者生存时间。相信随着我国医疗科技的发展，膀胱癌TURBT 术后灌注治疗将取得更大进展，给更多膀胱癌患者带来福音。
