曲晨菲，张艳，李元梦

(青岛滨海学院医学院，山东 青岛)

0 引言

瘦素(leptin，lep) 是一种有脂肪组织肥胖基因(obesegene，ob)编码的多肽激素，具有降低食欲、加速脂肪分解、调节能量代谢、减轻体重等多种生理功能。SOCS蛋白是通过Janus激酶(JAK)/信号转导与转录激活子(STAT)途径激活的细胞因子信号转导的一个重要的生理抑制剂家族，SOCS-3是该家族成员之一。新近研究表明[1]，瘦素、SOCS-3均可在胰腺、肺脏、心脏及肾脏等组织器官表达，同时瘦素又可诱导增加SOCS-3基因的表达，并参与了糖尿病、高血压、癌症等多种疾病的发生与发展，现将瘦素的生理功能及与相关疾病的研究进展简要阐述，以为其临床治疗提供理论依据。

1 瘦素、SOCS-3的生物特性及生理功能

Lep是ob基因的编码产物，人类ob基因由3个外显子和2个内含子组成，编码产物由166或167个氨基酸残基组成，其氨基端有一个21肽的信号肽，分泌到血液中时切除该信号肽形成lep。白色脂肪组织是产生瘦素的主要部位，血液中游离型的瘦素或与结合蛋白结合后，到达中枢和外周与瘦素受体结合而发挥生物学效应。研究发现[2]，血液中的瘦素含量与体内脂肪含量成正比，并且与体重指数成正相关。血清瘦素浓度在健康人体内为3～5ng/mL，在肥胖者体内为8～90ng/mL。且血清瘦素水平与性别密切相关，女性为男性的2～4倍。

细胞因子可诱导SOCS家族的表达，由于基酸序列含有SH2结构域，能与JAK 结合，因此SOCS 家族又可以称为STAT 诱导的STAT抑制剂或激酶结合蛋白家族等。正常人，机体细胞内SOCS-3低表达或无表达，病理状态下，在激素和某些细胞因子的刺激下，细胞内SOCS-3的表达水平即可迅速升高，继而通过抑制激素及细胞因子介导的JAK/STAT 信号转导，形成负反馈调节路径[3]。SOCS-3具有非常广泛生理功能，研究表明，SOCS-3在肥胖、肿瘤、糖代谢、高血压、胰岛素抵抗、瘦素抵抗等疾病中均发挥着重要作用。SOCS-3蛋白介导的代谢性炎症同时参与机体代谢和免疫调节，从功能上看SOCS-3基因可能成为脂质代谢紊乱的候选基因。另外，瘦素在一定程度上可以诱导SOCS-3的产生，SOCS-3又可以抑制瘦素受体的信号转导，对是瘦素受体信号转导进行负反馈调节，因而被认为是介导瘦素抵抗的重要因子之一，瘦素受体通过激活JAK-STAT途径在调节靶基因表达中发挥重要作用。

2 瘦素、SOCS-3与肥胖

研究表明，肥胖与高血压、高血脂、冠心病、糖尿病等疾病密切相关。瘦素是脂肪细胞分泌的一种激素物质，可作用于下丘脑，调节食物摄入、能量消耗和神经内分泌系统，从而使体重下降。实验表明，当动物体内的脂肪比例增加时，脂肪细胞即可分泌瘦素，血液中瘦素通过血脑屏障，作用于下丘脑-神经肽通路，进而对下丘脑弓状核表达和神经肽Y(NPY)的分泌起到抑制作用，产生抑制食欲，降低食物摄入量，增强交感神经功能，增加能量和脂肪量的耗能[4]。除此之外，瘦素的表达和分泌的调控还受SOCS-3、葡萄糖的代谢状况、脂肪的转运和代谢等因素影响。SOCS-3在瘦素抵抗引起的肥胖中起重要作用。瘦素的结构类似于细胞因子的结构，它能特异性地结合其受体，并通过激活JAK/STAT信号通路发挥作用。瘦素缺乏小鼠表现为遗传性肥胖，补充瘦素后下丘脑SOCS-3基因水平增加2倍，提示瘦素可诱导SOCS-3基因表达[5]。

3 瘦素、SOCS-3与2型糖尿病

瘦素可与胰腺的瘦素受体结合，抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，使脂肪组织合成减少分解增多，维持体内瘦素和胰岛素都处于平衡状态，从而使体重和血糖都在正常范围内波动。肥胖人群由于下丘脑的瘦素受体对瘦素不敏感，瘦素对下丘脑神经肽的抑制作用减弱，摄食量增多，体重增加，瘦素分泌量增多，出现瘦素抵抗现象；当胰岛β细胞上的瘦素受体对瘦素不敏感时，瘦素对胰岛素分泌的抑制作用下降，胰岛素含量增多亦可导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗由多因素引起，然而，胰岛素抵抗的主要原因之一是胰岛素信号被阻断或减弱，近年发现一新的胰岛素信号分子SOCS-3亦参与抑制胰岛素信号的转导[6]。SOCS-3通过与胰岛素受体相互作用抑制胰岛素信号转导，亦可能通过诱导信号蛋白降解而抑制胰岛素信号转导。SOCS-3还参与其他细胞因子诱导胰岛素抵抗的发生。研究表明[，IL-6可诱导SOCS-3表达上调，上调的SOCS-3可以在不同水平上影响胰岛素的信号传导，SOCS-3可竞争性的结合胰岛素受体的960位酪氨酸残基，使下游的胰岛素信号传导受阻。因此推测，下丘脑和胰岛β细胞瘦素受体对瘦素的敏感性下降，可能是导致肥胖型2型糖尿病发病的原因之一。

4 瘦素、SOCS-3与高血压

目前认为，瘦素与高血压密切相关，是诱导高血压的形成的重要因素之一。临床研究发现[7]，高血压患者血清瘦素水平显著升高，且血清瘦素水平与血浆肾素水平、血管紧张素原的含量均成正相关。动物实验表明，瘦素缺乏的肥胖小鼠，出现血压显著下降，而向小鼠脑室内短期注入瘦素可明显提高肾脏交感神经系统活性，高浓度瘦素长期静脉应用以及瘦素基因过量表达的小鼠，血压均明显升高，且肥胖者体内也存在着瘦素抵抗现象，而高瘦素对心血管系统亦可产生作用，可引起灰色脂肪组织、肾上腺、肾脏等器官的交感神经兴奋性增高。而且大剂量应用瘦素时，亦能够增加血浆中肾上腺素及去甲肾上腺素等儿茶酚胺的含量。另有研究表明[8]，瘦素一方面具有直接升高血压的作用，一方面可通过作用于下丘脑的某些神经化学通路，增强了肾交感活性而使血压升高。因此认为，肥胖者体内普遍存在瘦素抵抗和交感神经过度兴奋现象，而交感神经的过度兴奋则可引起动脉血管收缩及肾小管对钠离子的重吸收增加，尽而诱发高血压的发生，由此提示，瘦素对高血压的发生与发展可能发挥了重要作用。

5 瘦素、SOCS-3与肿瘤

近年在消化道和妇科肿瘤方面关于瘦素与肿瘤关系的研究较多。研究认为[9]瘦素受体在胃癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌等癌细胞均有表达，并与肿瘤的发生、发展密切相关。瘦素的合成受胰岛素、肿瘤坏死因子-α、糖皮质激素等不同体液因素的影响，而这些体液因素往往是肿瘤发生的相关因子。另外研究表明炎症或化学刺激亦是诱发癌变的因素之一，SOCS-3在炎症和化学损伤诱导的细胞癌变中具有抑制作用。SOCS-3能抑制炎症和损伤诱导的结肠癌。作为抑癌基因，SOCS3还可以通过IL-6等信号通路调控肝癌的发生和增殖过程，抑制细胞因子在肝细胞再生早期的激活。SOCS-3可以调节许多基因的分化，当SOCS-3缺乏时，肝细胞的增殖增强，并且N-亚硝基二甲胺诱导肝细胞癌变中发现SOCS-3敲除小鼠肝癌病变速度明显加快，SOCS-3在所有的肝瘤细胞系中表达下降。此外SOCS-3还可促进骨髓细胞分化为CD8+ T 细胞，增强机体抗肿瘤能力。

综上所述，瘦素、SOCS-3不仅参与了机体能量平衡的维持而引起代谢性肥胖，而且还与高血压、2型糖尿病、、冠心病、肿瘤等疾病的发生与发展密切相关。探讨瘦素、SOCS-3在这些疾病中的作用及机制，可为临床瘦素、SOCS-3相关性疾病诊断、预防和治疗的研究提供重要理论依据。