祁玥

（天津市第三中心医院，天津 300170）

0 引言

胃肠胰神经内分泌肿瘤在相关肿瘤的疾病中发病率较低，不过近年发病率具有一定的上升。由于其发病率较低、临床表现为非特性表现且具有一定的复杂性，常规早期肿瘤的诊断方案应用效果较差，多数患者在确诊时病情已经发展到中后期，此时患者的病况往往已经伴有不同程度的转移[1]。故在早期进行相应准确的治疗极其重要。生物标志物作为大多数肿瘤的检测指标之一，在胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床诊断中也逐渐受到相关学者的重视，经过多年的研究，胃肠胰神经内分泌肿瘤的生物标志物研究已经取得较为显著的进展，本文对胃肠胰神经内分泌肿瘤的生物标志物研究近年的相关资料文献进行总结整理，以作后期临床应用的相关文献参考。

1 传统生物标志物

目前在临床中应用较为广泛的生物标志物为CgA，其是一种血循环生物标志物。CgA是可以在神经内分泌细胞分泌的囊泡上进行表达的一种可溶、酸性糖蛋白，接近100%的神经内分泌肿瘤均可产生一定量的CgA。所以，血液CgA的检测水平如出现异常增高，往往会被认为可能是因为神经内分泌肿瘤所致。相关学者对80例晚期GEP-NET患者和65例健康群体进行血液CgA的相关检测，结果显示，晚期患者的含量水平（93.8 ng/mL）显著高于健康群体（37.1 ng/mL）。不过在GEP-NET患者中的血液CgA水平变现特性性较差，在除GEP-NET患者外，小细胞肺癌、心脏病、肾衰竭等其他疾病时，血液CgA也会出现一定的上升。相比较而言，血液CgA更适合应用于确诊患者的术后治疗效果评价。

除CgA外，其他常见生物标志物还有5-HIAA、胰抑制素等。相关研究显示，血液中的5-HIAA水平的升高可能是显示小肠神经内分泌肿瘤和小细胞肿瘤的标志，且在3种标志物中，5-HIAA水平升高与小肠神经内分泌特异性具有着更强的相关性，且其可在近期使用过质子泵抑制剂药物时也可以正常检测，具有着更为广阔的应用场景[2]。也有资料显示，在小肠及胰腺神经内分泌肿瘤的日常检测中，血液胰抑制素水平与疾病无进展生存期及总体生存期呈现明显相关态势。不过药物和食物的摄入会对影响血液中胰抑制素检测的精准度。

2 新发现的相关诊断标志物

大量实验调查表示，不同类型的神经内分泌肿瘤在基因、生物学等方面可见有一定差异性，在日常检测可以通过对基因表达进行选择，从而对神经内分泌肿瘤的不同类型做出相应判断。

ERO1Lbeta是一种细胞内质网处理途径的代表性蛋白，有研究显示，ERO1Lbeta相较于正常组织在胰腺神经内分泌瘤患者的表达可见有明显升高，在相关检查中可作为一种病理生物标志物进行检测应用。NKX6-1是在胰腺β细胞的分化、增殖起到重要作用的一种转录因子，采用NKX6-1诊断十二指肠在分化明显的神经内分泌肿瘤的检测特异度可高达90%以上，NKX6-1在高分化的转移性神经内分泌肿瘤中，可以单独表达胰腺起源的神经内分泌肿瘤（敏感度为63%；特异度为100%）[3]。NETest是对血液中的神经内分泌肿瘤的51个基因进行相应的检测，并联合生物数学进行分析。相应研究表明，NETest相较于血液CgA在小肠和胰腺神经内分泌肿瘤中具有更高的敏感度，在侵袭性神经内分泌肿瘤中也具有较高准确率。

3 新发现的相关预后标志物

MGMT为细胞中的DNA修复蛋白，NDRG-1蛋白则控制PTEN和PI3K信号通路之间的反馈情况，而患者在发生神经内分泌肿瘤时这个正常反馈易受影响。关于三种蛋白的相关研究表明，免疫组化评分在胰腺神经内分泌肿瘤患者术后的健康生存期和总生存期的独立预算中具有着一定的应用价值。

Yerci等人的研究表明，生长抑素受体2、5在GEPNET上有显著表达的表现，且生长抑素2的表达率更高，而生长抑素5和患者的预后较差情况有着一定的关系[4]。

核转录因子YY1是胰岛素细胞癌的致病基因，YY1在良性或恶性肿瘤中均呈阳性表现，不过恶性患者的表达水平显著高于良性患者[5]。这也就显示YY1可以作为胰岛细胞肿瘤的检验生物标志物。

HES77 是人体胚胎干细胞在正常情况下可见有表达的一种标志物，相关研究发现HES77可以作为一种直肠神经内分泌肿瘤预后的独立检验标志物，可以应用于高风险的患者以及辅助术后治疗的患者。

4 miRNA

miRNA是一种由核苷酸组成的小分子非编码RNA，通过转录后可调节人体至少1/3的蛋白编码基本表达，功能失调还会可能参与多种肿瘤的形成。相关文献显示，miRNA的失调在各种肿瘤中均有不同表现，这也就说明，miRNA的失调可以作为各种肿瘤患者的诊断、治疗、预后的生物标志物[6]。

有相关学者对胰腺癌、慢性胰腺炎、胰腺神经内分泌肿瘤和健康群体做对照试验，结果显示miRNA-1290表达下可以有效区分胰腺神经内分泌肿瘤和胰腺癌。此外。miRNA-584、miRNA-1285、miR-550-002410和miR-1825在胰腺神经内分泌肿瘤中的表现，显著下降[7-8]。

5 循环肿瘤细胞

细胞搜索系统使用表皮细胞黏附分子可作为肿瘤细胞检测的一种标志物，且目前已经在乳腺癌、前列腺癌等癌症细胞检测中具有着较为广泛的应用研究，在转移性的GEP-NET中，相关研究表明，50%的患者有1个或以上循环肿瘤细胞，肝脏转移肿瘤＞25%时，细胞量会随之增加[9-10]。

6 结论

GEP-NET是一种发病率较低的肿瘤疾病，发病机制尚不明确，其临床实验样本量较少。目前应用于相关检测的大多数生物标志物均是单因素诊断指标，且特异性和敏感度也具有较大区别，在诊断中常常会受到外部因素的影响，造成实验结果的偏差。由于样本较少，关于各种标志物的检验结果是否准确还缺乏相应实验佐证。随着相关技术的进步，相信具有更高敏感度和特异性的GEP-NET生物标志物会对相应的诊断、治疗和预后起到更佳的参考效果，同时也会对靶向治疗提供新型的靶点。