王佳

（江苏正大丰海制药有限公司 药理部，江苏 南京 210046）

0 引言

近年来，在临床治疗疗效出现来新的靶点和新的技术，激发的肿瘤临床治疗的无限潜能，因此对于近四年来的肿瘤免疫疗法的研究进展展开综述，旨在能够为肿瘤免疫治疗法的临床推广和应用奠定一定的基础。根据上述概述可知，肿瘤免疫治疗法区别于常规的直接向肿瘤病灶治疗的原理，而是反其道实现对患者的人体的免疫系统的提升，通过体液免疫和细胞免疫的方式来控制和杀灭肿瘤细胞[1-2]。随着近年来，肿瘤患病率的提升，肿瘤免疫疗法已经成为继手术治疗、放射治疗以及化疗之后的第四大的肿瘤治疗方法。采用免疫治疗法是从根本上直接提升人体的免疫系统，达到对肿瘤细胞的控制的灭杀的作用，因此对于人体的机能产生的影响较小，不会带来严重的副作用，且能够达到的杀瘤谱广，低复发率等优点[3]。

1 肿瘤免疫疗法的治疗方式

1.1 主动免疫治疗。从定义上来看，主动免疫治疗主要是指通过机体输入具有抗原性的疫苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫的功能作用，由此来治疗肿瘤的方法。在主动免疫治疗中历经来从细胞免疫提升到肽疫治疗再到基因疫苗治疗的过程。这也使得大量的靶向药物不断的研发应用[4]。第一，NY-ESO-1 抗原蛋白的应用，NY-ESO-1 具有很强的免疫原性，其抗瘤机制主要是同人体的氨基酸序列中 157-170 的表位多肽被人类白细胞抗原（ HLA） -A2 分子提呈有关，从而诱导特异性 CTC 和 CD4+ 、CD8+ 的免疫应答[5]。近年来，关于主动免疫中NY-ESO-1 抗原蛋白的应用临床试验中，其大大延长了患者的生存周期。且在临床试验中，还发现NY-ESO-1 抗原蛋白能够在肿瘤细胞表面实现的甲基化，之后采用DNA甲基抑制剂的方式抑制对肿瘤细胞的生长，达到治疗肿瘤的目标。第二，间皮素的应用。间皮素是一种在肿瘤组织中、正常的腹膜中都有直接表达存在着的特异性蛋白[6]。间皮素的肿瘤抑制机制主要是通过注射疫苗进行抗间皮素生长的方式，通过将肿瘤细胞内的间皮素呈递给枯氏细胞，当间皮素被吞噬之后，会引起人体的先天性和适应性的免疫应答，由此就发挥了间皮素的特异性 T 细胞对肿瘤进行杀灭。在不同的肿瘤患者临床试验中，可以发现，采用间皮素的肿瘤治疗机制，其在临床中使得肿瘤患者获得和较高的生命力，未来还要求能够不断提高间皮素以及抗间皮素疫苗的活性机制，提高临床治疗疗效。总之，主动免疫治疗中所采用的机制还有p53、WT1 基因、HER2 /Neu 、整体肿瘤裂解液疫苗等。这些疫苗都是以蛋白发挥作用靶点，发挥其疫苗的抗肿瘤性特点[7]。

1.2 被动免疫治疗。被动免疫治疗主要是通过从人体注射外源性的免疫物质之后，发挥这些外援物质的作用来引起免疫反应，抑制肿瘤信号通路以及输送药物到肿瘤病灶的方式来达到抗肿瘤的作用。当前被动免疫治疗中常用的外源性免疫物质主要有[8]：第一，抗 B7-H4 抗体，该抗体在肿瘤细胞以及抑制肿瘤相关的吞噬细胞中都有表达，且在临床研究中可有发现，一些抗 B7-H4 抗体在一定的环境作用下会引起肿瘤细胞的扩散以及转移，因此这也为采用抗 B7-H4 抗体治疗肿瘤提供来可能性。第二，抗 EpCAM-CD3 多功能抗体，该抗体也是一种蛋白机制，其能够通过调节细胞间的粘附性质，引导信号进行传导，达到细胞迁移、增值以及分化的目的。在临床治疗中，采用抗 EpCAM-CD3 多功能抗体能够调节细胞因子的分泌，直接灭杀肿瘤细胞。因此可以应用于肿瘤术后的防复发治疗。另外还有抗 CA125抗体糖蛋白、抗体-药物复合物，以及抗CD25抗体、抗CTLA-4 抗体等，这些抗体都能够发挥其积极作用，发挥人体免疫功能，灭杀肿瘤细胞[9]。

1.3 过继性免疫治疗。过继性免疫治疗主要是将供体的淋巴细胞移植到受体体内，从而达到增强受体免疫功能的治疗方式。过继性免疫治疗法按照其抗癌细胞的机制还可以分为特异性和非特异性两种两种。通过基因工程的方式改变淋巴细胞的抗原致敏性，还通过淋巴细胞注射的方式，提高免疫能力。第一，过继性 T 细胞免疫疗法。改种疗法也分别特异性和非特异性两种。第二，过继性 DC 免疫疗法。DC 是专门用于抗原 呈递的细胞，能够快速高效地的摄取、处理和呈递抗原的作用。在临床试验中，采用 DC 同CLK 或肿瘤 Fc 合用，能够有效治疗各种肿瘤癌症。另外还有NK 细胞免疫疗法等，这是一种在骨髓中所反应的非特异性免疫细胞，能够依靠自身分泌的风格中杀伤介质实现对肿瘤细胞的灭杀[10-11]。

另外还有通过抑制肿瘤细胞通道的方式来消除肿瘤细胞数量，达到灭杀的目标。主要是采用PD-1抑制剂的方式，从而恢复肿瘤免疫应答能力从而实现对肿瘤的治疗[12-14]。

2 肿瘤免疫疗法中的免疫检查点

免疫检查点正是肿瘤免疫疗法中发挥作用的路径，其能够通过抑制信号传输，加强对外周组织免疫反应的强度，从而防止组织损伤。当前肿瘤免疫疗法中免疫检查点是各种免疫抑制阻断剂使用的根本所在。即只有知道其是如何发挥作用的，才能够对症下药进行阻断[15-16]。

2.1 第一代肿瘤免疫检查点。当前已经临床推广的免疫检查点主要有CTLA-4 免疫调节系统的作用机制。其能够抑制 T 细胞从 G1 期进入 S 期从而下调或终 止 T细胞反应。还有PD-1免疫调节通路的作用机制，其同CTLA-4 免疫调节系统的机制原理相类似，其通过抑制通路的方式发挥免疫细胞的抗瘤效应。

2.2 新一代肿瘤免疫检查点。在第一代肿瘤免疫检查点中，其虽然发挥着抗瘤的作用，主要是发挥抑制剂抑制信号的方式来维持着t细胞的活性，在新一代的肿瘤免疫检查点中主要是通过抑制性检查点分子以及激活型分子的方式来达到抑制通道的作用。主要有肿瘤坏死因子受体超家族，其能够鉴别潜在的免疫检查点活性，免疫球蛋白超家族分子，其能够调节t细胞表面的免疫应答机制，从而实现对PD- 1通路的调控。

3 结论

综上所述，肿瘤免疫疗法在过去的几年来得到来长足发展，在经过不断的临床试验以及中肿瘤免疫疗法主要可以分为主动免疫法、被动免疫法以及过继性免疫法这三大类。不同的免疫法下所采用的临床药物不同。所达到的临床作用也是不同的。关于被动免疫疗法的应用，其能够直接对肿瘤细胞产生杀伤处理，还能够诱导肿瘤细胞的自然凋亡。同时应用于临床的免疫检查点也不同，关于肿瘤免疫法中的免疫检查点经过这几年的发展已经历经来新旧交替的时代，在第一代的免疫检查点主要是通过抑制免疫检查点配体和受体的相互作用影响细胞毒性t淋巴细胞功能的。因此有CTLA-4 和 PD-1等。新的一代免疫检查点有效避免来因为其他的免疫检查点所带来的临床活性，影响治疗效果，因此新的免疫检查点主要是倾向于联合 PD-1 或 PD-L1 的抗体使用。