孙 逸 侯雪芹 王福刚

山东第一医科大学（山东省医学科学院）药学院，泰安，271016，中国

随着社会经济迅速发展以及老年化进程加快，老年人群中痴呆患病率的急剧上升逐渐受到重视。痴呆（dementia）是一种多层面的临床认知障碍综合征，大多发生于老年期。目前是在全球范围不断增长的一种常见疾病，全世界现有4 680 万名痴呆患者，每年有990万新增病例［1］。到2050 年，全球痴呆患者预计将增加至1 亿5 200 万（我国约达1 600 万～2 000 万），将会造成严重的经济、社会和公共健康负担［2］。当归芍药散是收录在汉代张仲景《金匮要略》中的著名方剂，原为治疗“妇人怀妊，腹中㽲痛”、“妇人腹中诸疾痛”而设，为中医健脾祛湿、养血调肝的著名方剂。直到上世纪八十年代，日本研究人员水岛宣昭率先发现了当归芍药散能够在临床上改善痴呆病人的症状，此发现在世界范围内受到广泛关注［3］。自此，科学工作者对当归芍药散在认知功能方面的作用进行了广泛研究，发现其不但对多种动物模型认知功能具有改善作用，临床研究也发现可改善阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）患者的认知功能，本文将对当归芍药散的化学成分，药理学作用及机制的最新研究进行阐述。

1.当归芍药散的本草学研究

1.1 药方组成及加减治疗

当归芍药散中医方剂出自《金匮要略》卷下，全方由当归、白芍、白术、泽泻、茯苓、川芎组成。其中当归三两，白术四两，芍药一斤，泽泻半斤，茯苓四两，川芎半斤［4-5］。原方主治妇人诸痛，传统中医治疗中发现对妊娠及妇人腹痛功效尤为显著且安全［6］。随着临床实践发现，若患者气郁胁胀，该方可加柴胡、积实以疏肝理气；若患者气郁不食，可加香附、麦芽以行气消食；若患者气郁有热，可加栀子以清热；若遇血虚患者，可加熟地、阿胶等以养血补血［7］。总之，当归芍药散在妇科领域是常用方，但是该方并不局限在妇科领域，其深度和广度值得我们深入挖掘。

1.2 当归芍药散方义

当归芍药散证为妇人腹痛，其病机为肝血亏虚、脾虚湿盛。治当健脾利湿、养血调肝［8］。方中药材以芍药为君药，用以通血脉、利小便、缓急止痛、养血柔肝。《岳美中医案集》认为“芍药专主拘孪，缓解腹中急痛，既散内蓄之水，又疏瘀滞之血”，一药多用，故重用为君。当归味辛甘性温，调经止痛，补血活血，合芍药以治肝血不足；白术味苦甘性温，燥湿利水，补气健脾，合芍药以治脾虚湿滞，共为臣药；川芎可祛风止痛，活血行气，是中医妇科活血调经之要药；泽泻、茯苓利水渗湿，扶助中运，使湿从下走，三药共为佐药。六药配伍，气血并调，补泻兼施，肝脾同治。临床上常用于治疗肝脾失调，气滞血郁湿停所致的妊娠期小腹作痛和妇人杂病之腹痛［9］。

1.3 当归芍药散主要化学成分

当归芍药散中主要化学成分为芍药苷、阿魏酸、芍药内酯苷、苯甲酸、没食子酸、川芎内酯I、川芎内酯A 等［10-11］。其中芍药苷是毛茛植物芍药或牡丹根皮中提取出的水溶性单萜苷，具有镇静、镇痛、改善认知能力等作用［12］，广泛应用于多种中枢神经系统疾病以及神经退行性疾病如脑缺血再灌注损伤、老年痴呆、脑卒中、血管性痴呆等的临床应用和药理研究［13］。阿魏酸是伞形科植物阿魏、川芎根茎中提取出的有机酸类成分，化学名称为3-甲氧基-4-羟基肉桂酸。阿魏酸可以阻碍体内血小板凝集以及抑制血小板血栓素a2（thromboxane A2，TXA2）的生成，降低血小板5-羟色胺释放，增强前列腺素活性。并且还有研究表明阿魏酸具有镇痛，缓解血管痉挛和抑制结核杆菌等作用［14-15］。临床上阿魏酸常用于糖尿病性血管病变、动脉硬化、冠心病、脉管炎等血管性疾病的辅助治疗以及白细胞和血小板减少［16］。且这两种有效成分具有分子量小，易于通过血脑屏障等特点［17-18］。这对于当归芍药散的中枢系统疾病治疗作用具有重要意义。

2.当归芍药散对认知功能的改善作用

2.1 对血管性痴呆的改善

血管性痴呆（vascular cognitive impairment，VCI）占所有痴呆病例的15%～25%，是诱发阿尔茨海默病的潜在危险因素之一［19］。研究发现磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidyl Inositol 3-kinase，PI3K）/ 蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路具有抗凋亡、调控细胞增殖、影响分化等作用［20］，DSS 可以通过PI3K/AKT信号通路提高 PI3K、AKT、p-AKT 蛋白在血管性痴呆（vasculardementia，VD）模型大鼠海马组织中的表达水平，同时降低肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和 NF-κB 在海马组织中的含量，有效的降低炎症反应，减少脑损伤，并阻滞细胞自噬，从而发挥对血管性痴呆的治疗作用［21］。

2.2 对脑缺血再灌注的治疗作用

从药性的角度分析，当归芍药散药方中的六味药相济共用，充分发挥了理血健脾，活血利水之功［22］。也是发挥保护脑血管作用的重要基础，可促进局灶性血管和神经的生成使其大脑功能恢复［23］。近年来，研究发现DSS 可使大鼠脑中动脉缺血（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型大鼠BrdU+细胞和微血管数量显著增加从而促进缺血性脑卒中后血管新生和神经新生。通过进一步研究发现，DSS 增加了血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达和内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的激活，通过促使局灶VEGF/eNOS 通路增强使BrdU+/DCX+细胞和血管密度增加，进而发挥出在缺血性脑损伤方面的神经保护作用。并且还有研究发现，DSS 的活血倍量配伍与原方相比对促进缺血性脑卒中小鼠的神经再生效果更加显著。通过对其分子机制进行研究发现，DSS 活血倍量配伍显著增加了神经再生相关因子—成熟型脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）成熟片段的水平及CXCR4的表达，增加了DCX 阳性细胞数及DCX/BrdU 双阳性细胞数，显著改善了脑缺血再灌注的预后效果［24］。

2.3 对学习记忆的改善

氧化应激（oxidation stress，OS）反应通过促炎细胞因子和炎性标志物的表达来介导一系列的炎症反应，当脑内出现炎症时又可诱发神经细胞凋亡或死亡，学习、认知和记忆等功能退化症等［25］。当归芍药散可以有效地清除机体内的自由基，提高机体内超氧化物歧化酶的活性，抑制细胞凋亡，对中枢神经系统具有良好的保护作用［26］。细胞凋亡是细胞程序性死亡的基因调控机制。它是由被称为caspases 的半胱氨酸蛋白酶家族的激活所驱动的，caspases 裂解一系列关键的细胞蛋白来启动细胞凋亡过程［27］。线粒体介导的细胞凋亡途径是通过下调B 淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）或上调Bcl-2 相关X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）改变线粒体膜通透性促使线粒体细胞色素c 释放到胞质中，激活caspase，从而诱导细胞凋亡。实验发现DSS 可以上调Bcl-2 水平，下调Bax 水平，降低线粒体膜的通透性，阻碍细胞色素c 向细胞溶胶的释放，抑制caspase 的激活从而减缓细胞凋亡［28］。此外，DSS 还可以通过其它机制来清除细胞内的自由基以起到抗氧化的作用。有研究发现DSS 可以通过上调iPLA2 和15-LOX 的表达来增加APP/PS1 小鼠体内DHA 含量，进而改善氧化应激和神经炎症，使APP/PS1 小鼠的学习和记忆能力得到改善［29］。还有报道称，DSS 可以激活大鼠松果体及中枢其他脑区的β肾上腺素受体，增强自身松果体功能，提高褪黑激素（melatonin，MLT）的分泌水平。MLT 具有抗氧化和清除自由基的功能，对神经系统起到了保护作用，进而改善了大鼠的学习记忆能力［30］。

2.4 改善雌激素诱导的阿尔茨海默

当归芍药散传统上多用于缓解女性月经过多和其他腹痛，雌激素的调节被认为是其作用机制之一。雌激素水平下降作为绝经期女性认知功能障碍的危险因素之一极大地增加了绝经期女性患阿尔茨海默病的风险［31-32］。临床上长时间的雌激素替代疗法在安全性上仍有较大的争议。通过对小鼠进行双侧卵巢摘除（ovariectomy，OVX）手术所建立的雌激素缺失模型进行实验发现，DSS 可以显著促进海马雌激素的合成并明显改善雌激素缺乏所引起的认知功能障碍。通过Morris 水迷宫实验对小鼠行为学变化进行观察发现，DSS 可以大幅缩短模型小鼠在水迷宫中定位航行的逃避潜伏期。利用旷场实验进行对比发现，DSS 增加了OVX 小鼠在旷场中心区域活动的时间。并且小鼠在Y 迷宫中的交替百分比也有明显增加。另外通过对小鼠的星形胶质细胞标志物和小胶质细胞标志物的表达量进行检测发现，DSS 可明显下调GFAP 和Iba-1 的表达水平［33］。还有研究发现，DSS 显著升高了雌性SAMP8 小鼠的雌二醇水平并且DSS 还升高了血浆和海马组织的NO 水平。从突触后神经元中释放出来的一氧化氮（nitric oxide，NO）可能会回到突触前末梢引起长时程增强（longterm potentiation，LTP），并在突触传递中发挥重要作用［34］。

3.当归芍药散其他中枢作用

3.1 调节睡眠障碍

睡眠障碍为抑郁症最常见的症状，临床表现夜惊、嗜睡、失眠和噩梦等［35］成为严重的公共精神健康问题之一。近年来，研究学者通过对慢性约束应激（chronic inhibition stress，CRS）模型小鼠的研究表明，DSS 剂量依赖性地延长了CRS 小鼠的潜伏期，减少了模型小鼠的睡眠时间，提升了旷场实验中小鼠的移动平均速度、中心距离百分比和中心区域停留时间，减少了小鼠的体重和食量［36］。因此，DSS 可能有潜力成为治疗临床应激相关睡眠障碍的部分替代药物。

3.2 镇痛作用

疼痛是严重影响人们生活质量的一种疾病，目前对于疼痛的治疗仍存在不足之处，可供选择的治疗药物缺乏，且治疗效果不佳，副作用多［37］。福尔马林痛模型（formalin pain model）为疼痛实验经典模型之一［38］，有学者研究发现，DSS 单次预处理该模型可呈剂量依赖的缩短第2 阶段的自发性收缩/舔食时间。此外，DSS 可在1～3 天内降低注射足跖的痛觉迟钝，并且3天后注射和未注射足跖时均产生抗痛觉迟钝作用。数据表明，DSS 可以抑制脊髓背角的5-HT 水平，减轻注射足部炎症、水肿和溃疡，增强疼痛抑制［39］。DSS 可以有效的治疗短期和长期炎症所引起的疼痛。

4.展望

认知障碍作为一种严重影响患者生活质量且在世界范围内广泛存在的疾病，其特效治疗药物的发掘一直受到广泛关注。当归芍药散作为一种传承千年的中药古方重新焕发光彩是值得肯定的，但是其作为中药复方想要运用于认知障碍的现代临床治疗还是需要一段时间的研究。虽然当归芍药散对于认知障碍疾病具有很好的疗效，但是其在机体中具体的作用机制并不明确。这更需要我们对其作用机制进行更进一步的探索。另外，当归芍药散的药材配比可以根据不同情况来进行改变。不同药材配比是否会使治疗效果的发生变化，这也是需要经过大量实验进行论证。中药制剂中的成分复杂，能否从中找出更纯净和更高效的组分对于当归芍药散的临床应用与推广具有极其重要的意义。另外，中药复方的剂型较为单一，患者对药物的贮存与服用都十分麻烦，这也是当归芍药散未来重要的研究方向。