李 慧 滕金亮

河北北方学院附属第一医院麻醉科，张家口，075000，中国

1 昼夜节律的形成

大多数生物的行为和生理都与地球的昼夜周期相协调，这种同步现象通过内源性的“生物钟”来实现，且由基因决定。生物钟存在于人体内大多数细胞中，它们可提供对细胞活动的时间控制［1］。在哺乳动物中，位于下丘脑的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的一组神经元是生物钟的“主钟”，主要由明暗循环调节，SCN 通过协调SCN 组织之外的外周时钟的活动，从而控制整个生物水平上的昼夜节律［2］。昼夜节律的形成主要通过自主转录和翻译反馈环，在分子水平上的正负反馈产生。正常生理条件下，生物钟的芳基碳氢化合物受体核易位体样蛋白1（brain and muscle Arnt-like protein-1，BMAL1）和昼夜运动输出周期蛋白（circadian locomotor output cycles kaput，CLOCK）结合形成异源二聚体，转运到昼夜节律蛋白同源物（period，PER）1、2，隐花色素（CRYptochrome，CRY）1 和CRY2、上游的增强子元件（E-box），激活PER 与CRY 的转录并进行翻译形成正反馈。胞质内PER 和CRY 蛋白产物再结合成异源性二聚体，转运到细胞核，使CLOCK/BMAL1 丧失活性，抑制PER-2 和CRY1-2 的转录，此过程为负反馈。CLOCK/BMAL1 启动第二条环路，通过核受体Rev-Erbα、RORα的转录来抑制或激活BMAL1 的转录，由此构成接近24 小时节律［3］。昼夜节律包括睡眠-觉醒节律、血压节律、内分泌节律、体温节律，其中围术期睡眠-觉醒节律最能体现出节律性，出现紊乱容易对机体产生损伤，影响手术效果，增加经济负担、不利于术后快速康复。

2 睡眠-觉醒节律与SCN 的关系

在正常情况下大部分哺乳动物随昼夜的变化的睡眠趋势暗示了睡眠-觉醒节律的存在。睡眠-觉醒周会受到内源性昼夜节律、睡眠稳态系统、外界环境因素的影响［4］。Borbely 的“Two Process Model”假说认为：由于睡眠稳态和昼夜节律所占的主导地位不同，决定了睡眠的需求量。当清醒时间达到一定程度，睡眠稳态占领主导地位，使得前半夜保持一个稳定水平，睡眠稳态达到累积时间后，由昼夜节律调节主导。二者的相互制约，形成睡眠-清醒节律［5］。从解剖学角度分析：SCN可能会通过特定的投射系统投射至相邻的下室旁区腹侧（ventral subparaventricular zone，vSPZ），SPZ 相 当于SCN 的转换站，增强应答信号并继续向丘脑背内侧核（dorsomedial hypothalamus，DMH）投射。最终DMH区域的谷氨酸能（glutamate）神经元整合信号投射到外侧下丘脑（lateral hypothalamic area，LHA）分泌食欲素（hypocretin/orexin），实现睡眠-觉醒之间转换。SCN 神经元投射到下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）促进褪黑素（melatonin，MT）和糖皮质激素的合成分泌［4］。褪黑素分泌严格遵循昼夜节律的关系，也最能反映昼夜节律的波动。每个昼夜大约间隔24 小时，会出现3～5 个睡眠-觉醒周期［6］。围术期的各种因素可能会影响生物钟基因表达改变、改变神经递质的释放、影响激素水平造成睡眠结构和稳态失衡，出现相应并发症。

3 围术期影响因素

3.1 不良情绪

由于对手术和疾病的未知性，使大多数患者产生紧张、焦虑等不良情绪，影响睡眠。长此以往容易造成恶性循环，最终导致节律睡眠稳态失衡，节律改变。多巴胺通路在睡眠-觉醒的调节中起作用［7］，可以情绪调节和睡眠节律之间相互作用［11］。同时多巴胺（dopamine，DA）能突触传递的改变在许多精神疾病中很常见，这些疾病中情绪异常和睡眠异常同时存在。这就意味着情绪和睡眠节律均受多巴胺的调节［8］。不良情绪会影响睡眠稳态，可能会对睡眠节律造成影响，Cui 等［9］在对大鼠建立1 小时的心理压力模型后，发现大鼠的快速动眼（rapid eye movement，REM）时相增强，注射阿托品后这种现象受到抑制。而Olini 等［10］建立的慢性应激模式导致的情绪改变，发现除增加了REM 外，4 小时的睡眠剥夺可以使暴露于慢性应激抑郁（chronic stress depression，CSD）小鼠内稳态的总慢波活动（slow wave activity，SWA）降低。这就说明不良的情绪可能会影响睡眠结构，主要以慢波睡眠为主，非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）时相减少，而REM 反跳延长。同时不良的睡眠反过来加重情绪波动。虽然对情绪和昼夜节律出现的先后顺序还不明确，但越来越多的证据表明大脑调节情绪区域与睡眠节律区域具有紧密结构联系。睡眠和情绪具有双向性，相互影响，手术前稳定患者情绪、调整好睡眠会增加麻醉和手术的成功性，加速术后康复。

3.2 全身麻醉

全身麻醉产生的“睡眠状态”与正常生理睡眠是不同的。全麻多是通过使用药物达到意识消失状态，不受到外界环境干扰，整个麻醉过程需要药物维持，且使用的麻醉药物的不同表现出来的脑电图波形也形态各异。参与生理睡眠调节的神经核团、递质、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受体、N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体和K2P 离子通道等，同样对全身麻醉起到调节作用。有些全麻药甚至可影响昼夜节律的反馈环路而改变睡眠节律［12］。Nawfel 等人研究了单剂量注射丙泊酚后，短期暴露于恒定黑暗环境下，发现了SCN 中的Per1 和Per2 表达的顺时下调［13］，这可能因为丙泊酚通过增强GABA 受体活性来降低神经兴奋性，GABA 是昼夜节律系统的主要性神经递质，超过90%的SCN 神经元含有GABA 受体，GABA 的激活可能与节律改变有关［14］。Bellet［15］等人发现氯胺酮作为NMDA 受体拮抗剂，可在建立的体外模型中改变Per 的表达。侯等人对被剥夺睡眠的大鼠七氟烷麻醉3 小时后，并进行连续3 天的基因检测，发现与空白对照组相比，剥夺睡眠组第1 天和第2 天时海马Per2 表达增强，BMAL1 和Egr1 的表达水平显著降低。七氟烷麻醉组的海马区的BMAL1、Per2 和Egrl 的蛋白水平在第1 天均显著降低，表明七氟烷和睡眠剥夺均可影响睡眠节律的基因表达［16］。

3.3 炎症与疼痛

有研究表明疼痛和睡眠是双向的关系，疼痛相关的神经递质涉及到的结构与SCN 相重叠［17］。SCN 通过自主神经系统、糖皮质激素、神经递质（例如褪黑素、皮质醇激素、去甲肾上腺素、多巴胺），参与睡眠节律和伤害感受的调节［18］。围术期各种有创操作和手术本身对机体产生刺激，造成术后的疼痛。疼痛刺激使交感神经兴奋，释放各种调节激素使机体处于应激状态。手术后的炎症反应的发生是复杂的，外科创伤被认为伴有一段时间的术后免疫抑制，这就造成了术后感染的较高发生率［19］。同时术后的炎症反应会引起神经炎症［20］，这很可能是导致手术患者术后睡眠节律紊乱的原因之一。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白细胞介素是最能有效反应炎症发生的介质。注射外源性TNF 或IL-1 可诱导所有与睡眠剥夺相关的症状。侧脑室注射IL-1 可抑制REM 睡眠、增加NREM 睡眠和体温升高，与术后观察到的变化相似。用IL-1 受体拮抗剂预处理可减轻所观察到的睡眠障碍，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）也与睡眠调节有关。夜间循环中的IL-6 水平与睡眠质量相关，其高水平与睡眠紊乱和浅睡眠相关，而其低水平与良好的深度睡眠相关［21］。这也体现了围术期监测炎症因子也是可以间接反映睡眠节律的变化。也有研究表明术后睡眠障碍会增加疼痛敏感度，乳房手术前患者睡眠紊乱与术后疼痛增加有关。对烧伤患者的研究发现，睡眠不佳的夜晚预示着第二天使用更多剂量止痛剂，而止痛剂使用增加预示着第二天晚上睡眠更差。而改善睡眠质量的干预措施似乎能减轻疼痛症状［21］。褪黑素可控制炎症反应发生，例如先天性免疫过度激活、线粒体的昼夜节律控制丧失，自由基形成增强，炎症小体激活以及昼夜节律改变引起的的促炎因子产生［22］。其具有调节情绪活动、食欲、睡眠、心功能和免疫反应。因此围术期监测褪黑素水平，并进行干预是否会达到满意的效果，需要进一步进行实验验证。

3.4 外周环境干扰

在医院环境中尤其是ICU 中，环境因素是导致睡眠障碍的常见原因。环境中的噪声、光线、和夜间医务人员的操作等。夜间曝光可以直接干扰昼夜节律，夜间低至40 勒克斯的光线即可破坏睡眠结构［23］而大部分ICU 的夜间光线足以抑制褪黑素分泌，进一步干扰睡眠节律。Litton 等［24］测试了耳塞的降噪功能，并指出佩戴耳塞患者睡眠质量提高。Salzmann 等［25］也认为眼罩可以减少病房光干扰。这体现出优化病房环境，和人性化管理对优质睡眠的重要性，也是加速康复外科理念中的重要环节。

4 昼夜节律紊乱对机体的影响

围术期各种因素会直接或间接影响睡眠节律，改变睡眠结构，降低睡眠质量。而睡眠节律紊乱同时会给机体带来不利影响。如：术后认知障碍、内分泌系统和心血管系统以及免疫系统功能紊乱。睡眠节律紊乱会导致神经递质发生改变、神经炎症直接损伤脑组织，使认知水平下降，尤其表现在学习和记忆能力方面［26］。葡萄糖代谢通过BMAL1 直接调节磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）。糖酵解受Per2 控制，激活受体γ（PPARg），PPARg 随后激活葡萄糖-6-磷酸酶［27］。脂质代谢也是有节律性调节的，BMAL1 直接刺激长链脂肪酸延伸酶6（Elov16）合成脂肪酸［28］。越来越多的证据表明昼夜节律紊乱与肥胖和糖尿病等新陈代谢疾病的风险增加密切相关［29］。在对夜班工人进行调查后发现，夜班轮班会诱发节律紊乱，并与心血管疾病、抑郁症、癌症、不孕不育等密切相关［30］。生物钟的CLOCK/BMAL1 基因在血管炎症、心脏收缩、代谢过程中发挥重要作用［31］，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B 信号通路，参与了血管内皮增生、炎症细胞聚集、病理性血管生成等粥样斑块形成的病理生理过程［32］。其次睡眠不足会激活交感神经肾上腺素能系统，从而导致与动脉粥样硬化加速相关的促炎和血压升高［33］。一项对388 名接受经皮冠状动脉介入治疗的患者进行的前瞻性队列研究发现，睡眠不良症状的数量与主要心脏事件的发生有关，包括心肌梗死、重复血运重建和心脏性死亡［34］。褪黑激素被认为是血管内皮保护剂，减少与心血管疾病相关的炎症过程。通过对大量文献回顾，发现由于昼夜节律紊乱而导致的褪黑素水平下降与心血管疾病和中风风险增加之间的因果联系［35］，低褪黑激素水平促进了外周血管系统的内皮氧化和血管炎症［36］。尽管有证据表明褪黑素可诱导睡眠，有益改善睡眠节律，抑制炎症反应等优点，但研究结果却有显著差异，需要大样本的实验来证实。

5 总结与展望

综上所述，睡眠-觉醒周期对维持机体内环境稳态起着不可替代的作用，也就是说睡眠-觉醒周期的改变可导致内环境的紊乱，易发生围术期并发症，不利于患者的术后快速康复。因此，促进围术期睡眠-觉醒周期的稳定有重要的临床意义，值得进一步的研究和探索。