杨 喆，林 芬，黄 斌，杨立业

(1.汕头大学医学院，广东 汕头 515000；2.南方医科大学附属潮州中心医院，广东 潮州 521000)

α地中海贫血(α地贫)是因珠蛋白基因突变或缺失使α珠蛋白链生成减少或缺如引起的一种遗传性疾病。据世界卫生组织报道全球约超过20%的人口以某种形式携带α地贫基因[1]。α地贫在分子水平上具异质性，基因型具种族特征和地域差异，现就全球不同地区、种族间的α地贫基因型及分布特征给予综述。

1 亚洲

1.1 中国

广东及广西α地贫发生率分别为15.35%及8.53%，福建、江苏、贵州和四川1.5%～3.3%，海南黎族高达61.44%[2]。北方省市报道较少，随着人口流动地贫有向北方扩散趋势。--SEA、-α3.7、-α4.2、αCSα及αQSα这5种基因型约占我国人群突变的90%。关于中国南方地区常见的α地贫基因型众多报道中，最常见α地贫缺失类型是--SEA，其次为-α4.2和-α3.7；常见的突变类型是αCSα和αQSα[2]。中国南方血红蛋白H病基因型中，约76%为--SEA/-α3.7和--SEA/-α4.2，约24%为--SEA/αCSα和--SEA/αQSα[3]。深入探究华南人群α地贫，--THAI、HKαα、-α2.8、-α27.6、2种三联体(αααanti3.7和αααanti4.2)以及4种变异型α地贫[CD74 GAC＞CAC(Hb Q-Thailand)、CD30(-GAG)、CD31AGG＞AAG和CD118(+TCA)]等罕见基因型可存在于该人群中，--THAI和HKαα在华南人群中出现频率较高，尤其是HKαα[4]。华北代表城市之一北京，α地贫基因型及其频率由高至低为--SEA、-α3.7、-α4.2、αCSα及αQSα，归因于外来人口尤其来自地贫高发区域人群涌入[5]。

1.2 印度

α地贫是印度最常见的血红蛋白病，温和的基因遗传形式决定了α地贫在印度占主导地位但并不造成严重遗传风险。系统的印度α地贫基因型分析数据稀少，仅有散发的临床严重程度各异的血红蛋白H病病例报告，未见关于胎儿水肿综合征相关报道[6]。印度α地贫流行率11%～71%[7]。Nadkarni等[6]对印度人不同种族α地贫分布进行大规模的调查，α地贫总患病率以古吉拉特邦最低5.0%，旁遮普邦最高26.3%，其他种族包括加拿达族、拉贾斯坦邦、中央邦等波动于7.2%～16.8%之间，α基因三倍体的患病率1%～5%。印度东部包括撒哈拉、古达、龚德人在内的5个部落群体的α地贫患病率为50.84%，-α3.7和-α4.2等位基因频率分别为0.33和0.04[8]。印度中央邦的表列种姓及表列部落的α地贫患病率悬殊，分别为9.0%和77.9%[9]。印度α地贫基因型中，-α3.7、-α4.2普遍存在于各部落人群中，αKoyaDoraα、αIVSI-117α、αPA3(AATA--)α、αcsα则零星分布[6]。

1.3 马来西亚

马来西亚是多种族人群混合国家，马来人和原住民约占67.4%，华裔、印裔及其他种族分别占总人口比例为24.6%、7.3%及0.7%。α地贫在马来西亚这个多元化国家中普遍存在，基因型包括--SEA、--FIL、--THAI、-α3.7、-α4.2、αQSα、αCSα及αAdanaα；沙巴州人、马来人、原住民及印裔-α3.7发病率最高，分别为29%、13.4%、13.5%及10.5%[10]；--SEA最常见，-α3.7次之，华裔鼻祖多为中国华南地区移民，基因分布特征跟中国华南地区α地贫流行病学报道吻合[2,10]。马来西亚东部州的砂拉越州人和沙巴州人的--FIL发病率瞩目，高达12.2%和0.76%，--FIL在全球最常见于菲律宾人群，马来西亚东部州在地理位置上与菲律宾隔海相邻，--FIL在东部州的高发病率源于邻国间的基因流动。除砂拉越州人和印裔外的各种族中，αCSα为最常见的突变基因，其中以阿利斯土著居民的发病率最高[10]。

1.4 泰国

泰国北部α地贫发病率高达15%～40%，三大语系及分支族裔间相差甚远。汉藏语系人缺失型α地贫的基因频率最高，-α3.7作为唯一一种α地贫缺失型存在于汉藏语系人中，其分支族系Skaw Karen、Pwo Karen及Padong Karen中-α3.7分布规律相似，推测这三大族系起源相同，遗传背景相似；突变基因αCSα仅在壮侗语族中发现，--SEA在壮侗语族中基因频率最高，壮侗语族鼻祖为我国西南乔迁居民[11-12]；壮侗语族中Lue族人呈现-α3.7、-α4.2、--SEA及αCSα多种α贫血基因位点，该族的基因多态性归因于跨种族间联姻及老挝移徙期间的建立者效应[11]。Kulaphisit等[11，13]对南亚语系人α地贫基因分布规律报道一致，南亚语系人的分支族系Lawa族人均未被发现携带α地贫基因，-α3.7作为唯一一个α珠蛋白基因存在于分支族系Palaung中，与其世代推崇族内通婚有关，这一风俗使得α珠蛋白的其他异常基因的引入概率会更小，保留族内纯粹血统。--THAI在泰国发病率仅0.18%，在泰国北部和东北部发病率较高；邻国间的移民联姻，菲律宾和马来西亚人中高携带率的--FIL在泰国人中也可觅及，故--FIL在未来也需列入该国α地贫血基因常规检查项目[14]。

2 中东地区

2.1 伊朗

伊朗地处“地中海贫血带”[15]，伊朗北部常见的α地贫基因型及发生率为-α3.7(45.6%)、αpolyA2α(15.27%)、--MED(6.86%)、-α4.2(6.17%)、αCSα(4.62%)及-α5nt(3.70%)；-α3.7及-α4.2这两个缺失基因在伊朗北部的分布呈有趣规律，发病率由东至西呈递减趋势，溯源可能是-α3.7及-α4.2这两个缺失基因是从东部的霍拉桑和戈勒斯坦，迁徙到偏西的马赞达兰和吉兰省。α3.7可见3种不同单倍体(为单倍体1、2和5)，可见-α3.7基因位点在伊朗北的历史源远流长，αpolyA2α在伊朗北部马赞达兰发病率均高于全球多数存在αpolyA2α基因位点的区域，证实了αpolyA2α基因在伊朗北部的创立者效应[16]。伊朗南部常见α地贫基因型及发生率为-α3.7(43.84%)、- α5nt(4.91%)、αCSα(2.78%)、αpolyA2α(2.45%)、αcodon19α(2.33%)、- α4.2(2.32%)，αpolyA1α(1.77%)、--MED(1.26%)，其他基因型(-α20.5、TRIPELEa、codon14、αHbIcaria及codon16)的发生率较低[17]。科曼省能反映伊朗中部的α地贫状况，-α3.7为该区域α珠蛋白最常见的基因位点(83.8%)，继而为αcodon19α(5.7%)、-α5nt(4.2%)、-α4.2(3.7%)[18]。

2.2 沙特阿拉伯和阿联酋

在中东及地中海区域国家中沙特阿拉伯的α地贫基因携带率居首，高达50%，既往报道中-α3.7及αpolyA1α为最常见基因位点[19]；2017年更新了阿拉伯东部α地贫基因分布状况，-α3.7最常见(43.5%)，αHphI次之(24.3%)，-α4.2、αpolyA1α、-α20.5、--FIL及--MED非普遍分布，该区域出现新的α地贫基因型为α1α2/α1α2HphI、α1α2HphI/α1α2HphI、α1α2/α1α2HbHandsworth、- α3.7α2HphI/α1α2HphI、- α3.7α2/- α3.7α2HbVilliersleBel和--MED/α1α2HphI[20]。阿联酋新生儿α地贫发病率高达49%，基因位点接近阿拉伯，中间型地贫及胎儿水肿综合征逐年剧增，-α3.7/αpolyA1α、αpolyA1α/αpolyA1α及-α3.7/α-5ntα为中间型地贫的主要基因型[21-22]。

2.3 阿曼和伊拉克

近期学者阐述阿曼人群中除中东常见基因型外，还发现 αααanti3.7、-α21ntdup、-α3.7(-5C＞T)及-α3.7+46(C＞A)罕见基因型[17，23]。伊拉克东北部α地贫基因模式跟伊朗西部、土耳其及希腊更为贴近，某种程度上跟阿拉伯观察到的模式迥然不同。在阿拉伯半岛、伊朗等非广泛分布的--MED及-α20.5在伊拉克东北部库尔德人中的基因频率更高，分别在阿拉伯及伊朗人普遍存在的突变基因αpolyA1α及αpolyA2α在该人群中却无显著基因优势，在伊拉克北部杜胡克省还发现罕见突变基因αEvanstonα/αα[24-25]。

中东大部分国家在地理位置上聚拢成一体，军事动荡及经商贸易等因素使国家间交流密切，各国间α地贫基因谱相仿又存异，如阿曼α地贫基因模式分布与阿拉伯相似，阿拉伯游牧人口流动、两国间贸易活跃及阿曼曾是葡萄牙殖民地的历史背景等因素对两国相似的基因模式贡献很大[23]；再如阿联酋α地贫高发且持续上涨原因与阿联酋为代表的中东国家近亲联姻风俗密切相关[26]。

3 欧洲和地中海沿岸的西亚国家

地中海东部黎巴嫩、以色列、塞浦路斯及土耳其等西亚国家为地贫基因活跃区域；地中海沿岸希腊、意大利、法国及西班牙等南欧国家与西亚衔接，但更接近疟疾肆虐的非洲，两地区间人口流动频繁，理论上讲血红蛋白病会高于北欧和西欧，但50年来人口频繁迁移及迁徙人群年轻化等因素改变了北欧及西欧血红蛋白疾病的非广泛流行原状，至2008年累计统计显示北欧、南欧及西欧的血红蛋白疾病发病频率基本相当。与镰刀状贫血相比较，地贫对欧洲的冲击会相对缓和，但影响也不容小觑[27]。

3.1 黎巴嫩

黎巴嫩是由背景异质的族群组成的国度，族群间婚配罕见，伊斯兰教信徒α地贫基因携带率(约9.6%)为基督教徒的2倍以上[28]。黎巴嫩α地贫基因及频率为-α3.7(43%)、-α-5nt(37%)、--MED(14%)、αpolyA1α(3%)及αpolyA2α(2%)，未检测到-α20.5和-α4.2[29]。

3.2 土耳其

土耳其最常见的3种α地贫基因缺失型是-α3.7、-α20.5及--MED，-α3.7在伊斯坦布尔、爱琴海、哈塔伊、伊斯帕尔塔及阿达纳的基因频率为5.5%～52.2%，--MED基因频率在伊斯帕尔塔频率位居上述五地区之首(27.7%)[30]。-α20.5基因频率在土耳其库库洛瓦最高(22%)，位列土耳其各城市之首，在全球范围内超过伊朗(1.8%～4.8%)、希腊(12.1%)和荷兰(0.9%)等地[31]。土耳其较常见的α地贫基因型还包括α-5nt、αpolyA1α、αpolyA2α、-α4.2及αααanti3.7等[30-31]。中间型地贫常见基因型为-α3.7/-α20.5、-α3.7/--MEDII及-α3.7/--MEDI[32]。

3.3 塞浦路斯

塞浦路斯是地中海东部的一个岛屿，α地贫基因携带率高达20%[33]。Kountouris等[34]研究了20年来塞浦路斯的α地贫状况，首次报道了αHbIcaria和 αHBStanleyville-II，α地贫基因频率由高至低依次为-α3.7、--MEDI、-αIVSI(-5nt)、αPolyA2α、- α20.5、αααanti3.7、αPolyA1α； Hb Agrinio、Hb Setif及 CD 108(-C)等罕见基因在塞浦路斯人群中也可发现。

3.4 意大利、法国、希腊、西班牙

2008年调查显示地中海沿岸欧洲国家居民α地贫基因携带率由高至低为法国(4.55%)、希腊(1.11%)、西班牙(0.51%)及意大利(0.39%)[27]。有史以来地贫未被公认为意大利的地方病，翁布里亚为意大利中部代表区域，β地贫血人数有逐增趋势，但α地贫发病率在意大利中部维持相对稳定状态，58.0%的患者为意大利血统，外来移民对α珠蛋白基因的遗传背景并没有产生广泛影响[35]。意大利撒丁岛α地贫发病率可高达38%，乔迁旅行等微弱改变了该区域的基因谱，-α3.7、--MEDI、αHphI、α1NcoI、α2NcoI占α地贫等位基因的89%，零星发现-α4.2、-α20.5、--SEA、--CAL等，αααanti3.7在意大利撒丁岛较常见[36]。

3.5 英国和荷兰

移民对英国人群α地贫模式的影响更为深远，英国α地贫基因谱几乎囊括了全球常见基因型，可检测出10种缺失和30种非缺失α地贫基因型，庞大的突变基因谱占全球已知α地贫类型的46%，--BRIT为英国人独特的基因型[37]。英国的崭新地贫基因位点层出不穷，如IVS-I-1，G4C、codon104、codon108 等[38]； --DUTCHI、--DUTCHII、αSacIIα、αHbGoudaα为荷兰的特色基因位点[39]。

4 非洲

非洲α地贫等珠蛋白基因疾病的存在，是为了在某种程度上对抗恶性疟疾的蹂躏[40]。非洲α地贫基因在地理位置分布上有两个有趣的梯度，一个梯度为北非到赤道非洲，另一个梯度为赤道非洲至南非。赤道非洲频率最高，至北非、南非递减，如位于赤道非洲的刚果，-α3.7基因频率为0.41，高于肯尼亚0.26，至北非突尼斯0.06，非洲南部纳米比亚0.06～0.11。北非及南非气候干旱，赤道非洲潮湿，疟疾更容易在蚊虫滋生的潮湿环境蔓延，使得α地贫呈梯度分布[41]。

马格里布(摩洛哥、阿尔及利亚及突尼斯的代称)是撒哈拉以南非洲、阿拉伯国家和欧洲之间的十字路口，是历史、社会、经济及文化的活跃地带，可谓混合人种的“大熔炉”，此外恶性疟疾在疟疾高发区的平衡选择及该区域推崇的内婚制更进一步增加了α珠蛋白基因频率。北非突尼斯α地贫携带率为4.8%～5.48%，阿尔及利亚为9.0%，摩洛哥为2.2%[42]。突尼斯人群有6个α珠蛋白基因缺陷与α地贫有关：-α3.7(1.13%)、αHphI(0.47%)、--MED(0.2%)、αt-Saudi(0.94%)、αcd23GAG→Stop(0.1%)、Hb Groene Hart：α119 CCT→TCT(0.1%)。--MED/-α3.7、αT-Saudiα/αT-Saudiα及αHphIα/--MED和突尼斯血红蛋白H病有关，胎儿水肿综合征以突尼斯中部及东北部受累最重，发病率可达7.38%[43]。邻国阿尔及利亚可见突尼斯人群中未发现的αNcoI和-α20.5基因[44]。-α3.7在南非东北部城市约翰内斯堡广泛分布，-α4.2的发生率较北非突尼斯及阿尔及利亚高，偶发--SEA、--MED、-α20.5[45]。于非洲零星报道的基因型还有-α3.7initGTG、-α3.7init(-2bp)、-α3.7Cd14T＞G、αSealRockα[40]。

5 美洲

5.1 美国和加拿大

北美地区地贫趋势逐渐变化，来自地中海区域的地贫病人出生率下降而生存率升高，来自希腊和意大利等国家的地贫人口老龄化，取而代之的是来自亚洲中东的年轻人口，加州和安大略省为北美地贫高发区[46]。安大略省是加拿大最多种族聚集省份，约1/4人口为血红蛋白病高危人群，约100万移民来自中国南方及东南亚等地贫高发地区，其中-α3.7、--SEA、--FIL、-α4.2及--MEDI比例分别为55.64%、26.25%、5.39%、3.74%及0.58%，常见基因突变为α-5nt(1.94%)和αCSα(0.92%)[47]。过去50年间美国移民比例由1960年5.4%激增至2010年的近13%，作为地贫高危人群的非裔及亚裔美国人在移民中所占比例不容小觑，拉丁美洲及亚洲移民占80%左右[48]。在美国加州α地贫是最常见的非镰刀状贫血，中间型α地贫占80%以上。加州新生儿血红蛋白H病基因筛查中常见的基因型为-α3.7/--SEA、-α3.7/--FIL、αCSα/--SEA、-α4.2/--SEA[49]。一股覆盖多种族的地贫新生力量在北美洲涌动，“地贫已不再是地中海区域贫血”的说法故得以流传[46]。

5.2 墨西哥和巴西

墨西哥是民族大熔炉，印欧混血儿和印第安人占总人口90%以上[50]，-α3.7、--SEA、--FIL、-α5nt在混血儿中可检测得到，也可见αααanti3.7，还有2个稀有缺失基因--Mex1和--Mex2，--Mex1为西班牙人α地贫基因，可能跟西班牙征战墨西哥时期的基因流动有关[51]。墨西哥人血红蛋白H病于1977年首次报道，后续确定了墨西哥人血红蛋白H病基因型为-α3.7/--SEA和αHphα/--FIL[52]。巴西人基因库为欧洲、非洲及美洲印第安人的混合模式，Zago等[53]早在1995年确认美洲印第安人中无血红蛋白疾病基因，至今尚无更新，印度安人部分部落可发现-α3.7三倍体，与东南亚和太平洋岛屿该基因分布特点有相似之处，说明两者间具相当高的遗传亲缘关系，但缺乏太平洋岛民中一贯存在的α珠蛋白基因簇的典型特征，推测是古代共同祖先的结果。巴西亚马逊地区人群可发现-α3.7基因，此基因推测为亚马逊地区在葡萄牙殖民和非洲奴隶时期的外来基因[54]。

6 小结

α地贫在分子水平上具有明显的地域性和种族特异性，与众多影响因素有关，其中疟疾选择学说流传广泛，疟疾对人类的自然选择，即疟疾抗性造成的选择优势使珠蛋白缺陷基因在群体中保持一定频率，至今疟疾对细胞保护作用机制缺乏完整阐述，且在学术界尚存争鸣；此外人群渊源、迁徙、遗传漂变、近亲婚配、突变和隔离等因素协同作用使α地贫更加多样化[55]。人类起源进化过程历史悠久，地贫基因规模宏大，未来多角度研究不同地区α地贫基因分布特征可以更深入地了解人类历史演变。