张健美 张丹参

河北科技大学化学与制药工程学院，石家庄，050000，中国

1 概论

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性非特异性炎症疾病，其病程漫长，容易复发且极易出现严重并发症［1］，是一种主要病及结肠和直肠的慢性炎症性疾病。UC 病变主要局限于大肠黏膜与黏膜下层，呈连续性弥漫性分布，多数在直肠、乙状结肠，可扩展至降结肠，也可累及全结肠，偶见涉及回肠末段。临床主要表现为反复腹痛、腹泻、稀便、便脓、严重者血便等，其发病率在全球范围内呈上升趋势，有研究表明 UC 患者患结肠癌高于正常人［2-4］。UC 病因目前尚不明确，中医学认为与多因素、多环节的综合作用有关，常见病因为饮食不节、湿热毒邪侵袭、脾胃虚弱、过劳伤脾、情志失调等，导致湿热滞留大肠与气血相搏，壅滞气血，损伤血络，从而引起发病［5］。西医上认为其致病因素可能有肠道细菌的多样性和分布改变，遗传易感性，环境改变因素和肠黏膜的异常免疫反应［6］。其中多种细胞因子的异常变化导致的免疫异常是 UC 的一个重要病因，当免疫降低时，白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）等抗炎因子被抑制产生不足可能导致溃疡性结肠炎的发生［7］，目前国内外的研究学者普遍认为当溃疡性结肠炎发病时，机体内各种细胞因子之间相互作用，当抗炎细胞因子无法制约炎性细胞因子时，可能导致黏膜屏障损伤［8-10］。通过肠镜检查可以对 UC 进行诊断，在肠镜下能看见结肠黏膜充血水肿，易出血，严重的甚至可见溃疡面的形成，假性息肉及肠腔变窄等病理变化。检查血常规通常显示白细胞数增高，血沉异常，甚至低蛋白血症，大便常规检查显示肉眼能见脓血，镜下则能见大量的红细胞，病理结果表现为主要病变侵犯结肠黏膜及下层，还可累及直肠和远端结肠［11］。

2 治疗

2.1 西医治疗

目前治疗主要以5-氨基水杨酸类药物、糖皮质激素类药物和免疫抑制剂为主，结合口服中药、生物制剂等。外科治疗需符合手术指征，近年各种新型的治疗方式也不断出现，如纳米载体靶向治疗、选择性白细胞吸附疗法。

2.1.1 微生物制剂

益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，可定植于人体肠道内并于肠道内繁殖，口服后影响并调节肠道菌群，促进机体代谢和免疫调节［12］。益生菌的主要作用机制包括竞争黏附位点和营养物质，维持正常肠道微生物群的平衡，增强肠黏膜屏障功能，促进肠黏膜的免疫耐受以及干扰肠道炎性反应。益生菌可以通过刺激肠道内的免疫机能来促进抗炎因子的分泌，从而抑制有害细菌的生长［13］。临床上常用的制剂包括乳酸杆菌、双歧杆菌、酪酸梭菌等。覃芝元等［14］研究发现双歧杆菌乳杆菌三联活菌胶囊对患者的肠道黏膜起到保护作用，可明显减少有害毒菌的生成，降低对肠黏膜的损害，有利于患者肠道功能的恢复。曹永刚［15］通过对活动期轻、中度溃疡性结肠炎患者接受益生菌加康复新液医治，研究结果表明可有效改善结肠镜下病变活动性，提高患者的医治总有效率，对患者的病情康复起到促进作用，效果显著。徐敏等［16］研究表明益生菌通过PI3K/Akt 和核因子-κB（nuclear factor-κB，NFκB）信号通路，减少了肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-Β 等促炎细胞因子的产生，增加抗炎因子IL-10 的产生，从而改善UC 的症状。2013年，Varela 等对116 例得到缓解的UC 患者和16 名健康受试者的粪便细菌进行化验，发现UC 患者的普拉梭菌（faecalibacterium prausnitzii）定殖显著减少，口服普拉梭菌有助于患者缓解。然而，在UC 患者中使用益生菌得到的结果并不一致。研究表明，益生菌可增加肠道蠕动，诱发炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者腹泻，改变大便次数，增加疾病活动［17］。因此在未来益生菌对 UC 的治疗研究中需要更大的样本量和更多的随机对照临床试验来阐明益生菌对UC 的治疗作用。

2.1.2 水杨酸类

5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）被用于治疗炎症性肠病，通过抑制NF-κB 及清除自由基而发挥作用。4-氨基水杨酸被加热后，发生脱羧反应，分解成3-氨基苯酚和二氧化碳。其抗炎作用包括调节炎性因子的产生，通过调节RelA/p65 降低NF-κB 的转录活性磷酸化，抑制前列腺素和白三烯的合成，减轻肠道炎症反应，适用于轻、中度UC 的治疗［18］。目前临床上使用的药物包括柳氮磺砒啶（sulfasalazine，SASP）、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮等。其中柳氮磺胺吡啶口服后在一定pH 下释放出5-ASA，从而使其能延缓至回肠远端而发挥作用；颇得斯安具有分解缓慢、控制释放的优点，能保证至少有75% 的药物进入结肠；美沙拉嗪多基质系统片剂主要是集亲水与亲脂性为一体的高浓度美沙拉嗪，其具有降低服用次数、提高依从性、毒副作用小的优点。同时还具有各种剂型之间能够发挥局部抗炎症的作用，奥沙拉嗪在结肠中可释放出两个5-ASA 分子，从而起到极强的抗炎作用的同时，使其毒副作用最低，因而在对轻度活动中的UC 有着良好的作用，且无明显不良反应。柳氮磺胺吡啶价格低廉，但是作用疗效不如后两者显著，副作用较多，美沙拉嗪和奥沙拉嗪作用疗效显著但价格昂贵，目前贫困地区仍使用柳氮磺胺吡啶使用较多。

2.1.3 皮质类固醇

皮质类固醇是由肾上腺皮质产生的类固醇。大部分是激素类，如糖皮质类固醇、盐皮质类固醇和性激素等，可以抑制血管舒张，降低血管通透性，阻断白细胞向炎性组织迁移。皮质类固醇类激素针对急性发作期及暴发型患者治疗效果更为突出。对于重度UC，近年来，糖皮质激素（glucocorticoid，GC）疗效好，有效率约为60%［19］。在临床上当前采用的糖皮质激素主要有泼尼松、氢化可的松和琥珀酸钠氢化可的松，新型激素有布地奈德等，由于肾上腺皮质激素类药物的全身效应低，被认为是替代轻度至中度UC 对5-ASA 无应答的一线药物，但不建议作为长期治疗的方式。为了减少GC 的不良反应，布地奈德、二丙酸氯地米松成为了传统型GC 更安全的替代品，并在UC 患者中提供了更高的诱导缓解率［20］。长期使用皮质类固醇激素可能出现胃炎、肾上腺皮质功能减退、骨质疏松、肌肉萎缩、无力或疼痛、体重增加、血糖升高、青光眼、白内障、皮纹、痤疮等不良反应。口服最好在进餐时服用。产生满意疗效后逐渐减少到最低有效量，隔日服用。如果联合口服和局部氨基水杨酸或局部糖皮质激素治疗无效，应考虑口服泼尼松或泼尼松龙治疗，可以辅以局部用药。

2.1.4 免疫抑制

免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关T 细胞和B 细胞等巨噬细胞的增殖和功能，能降低抗体免疫反应。免疫抑制剂的适应证：①对于氨基水杨酸类药物或皮质类固醇类药物医治无效者；②服用糖皮质激素导致毒性作用者；③长时间依赖糖皮质激素者。免疫抑制剂临床采用的主要有硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、6-巯基嘌呤（6-mercapopurine，6-MP）和环孢素A（cyclosporine A，CsA）等。免疫抑制剂的剂型一般以片剂为主，但CsA 以胶囊剂较为常见。免疫抑制剂通过控制免疫反应达到抑制促炎细胞因子生成的目的，进而阻止免疫反应性炎症的发生。早期用于治疗UC 的免疫抑制剂有硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤及甲氨蝶呤等，用于对激素依赖型UC 患者，但由于该类药物起效较慢，毒性较大，特别是对骨髓造血功能有影响，因此其应用受到限制［21］。

2.1.5 单克隆抗体治疗

用于治疗UC 的单克隆抗体，分别是英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）、阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）和戈利木单克隆抗体（golimumab）［22］。IFX 是一种TNF-α的单克隆抗体，通过与促炎因子TNF-α的结合降低炎性浸润，减少炎性细胞因子和增加再生细胞因子，可有效诱导和维持中度至重度UC 的缓解。不良反应主要是药物过敏、并发感染等。ADA对于中度至重度活动性UC 患者的临床疗效方面更加有效［23］。golimumab 是新一代针对TNF-α的人源化单克隆抗体，研究表明，其诱导和维持中度至重度UC的临床症状可长达1 年，并且在30 周和54 周时能有效诱导和维持黏膜愈合［24］。

2.2 中医治疗

中医学将具有“腹痛、里急后重，赤白脓血便”表现的疾病，统归于中医学的“痢疾”范畴。中医认为，溃疡性结肠炎的发生与肝、脾、肾三脏密切相关，受寒、湿、热等病理因素的影响，治疗应立足整体，详察病机，按照补虚泻实的原则，以清、和、补等法，通过中药复方、单药、中药灌肠等不同形式的中医药疗法，多途径、多靶点、多层次综合作用于患者。《济生方·痢疾论治》言“夫人饮食起居失宜，运动劳役过度，则脾胃不充，大肠虚弱，而风冷暑湿之邪，得以乘间而入”，饮食作息失节、过劳过逸等致脾胃损伤，中焦运化不利，卫气失于御外，风、寒、湿、热之邪直入胃肠，可致本病的发生［25］。目前临床中使用中医药治疗UC 能够迅速而有效地缓解腹痛、黏液脓血便等临床症状，因此国内大部分学者认为，传统中医药在治疗UC 方面的主要优势在于其能长期维持缓解并降低复发率。闫曙光等［26］通过小鼠实验研究复合方剂6-姜烯酚、黄连素均能够抑制结肠组织炎症，减轻炎症损伤，治疗溃疡性结肠炎，黄连素和6-姜烯酚联合应用有显著的协同增效作用，其机制与抑制TLR4/NF-κB 通路的过度活化进而调节肠道非可控性炎症有关。陈伟对溃疡性结肠炎进行辨证分型，并根据各证型辨证给药：湿热蕴结型，治宜清热化湿、化瘀解毒，方选白头翁汤加减（白头翁12 g，黄连6 g，黄柏10 g，秦皮15 g，马齿笕30 g，败酱草15 g，白花蛇舌草30 g）；肝郁气滞型，治宜疏肝健脾，方选痛泻药方加减（白术15 g，白芍15 g，防风10 g，陈皮12 g，枳壳15 g，梅花20 g，佛手12 g，郁金12 g，当归15 g）；脾胃虚弱型，治宜健脾和胃，以参苓白术散为基础方进行加减，可取得良好的临床疗效，并明显降低了复发率［27］。

周华［28］通过实验探讨参苓白术散是否通过保护肠道黏膜屏障抑制萄聚糖硫酸钠诱导（dextran sulfate sodium，DSS）的结肠炎大鼠的炎症反应，结果实验证明中药参苓白术散可以通过调节肠道黏膜组织中细胞因子的功能，如IL-10，IL-6 及TNF-α等，保护肠道黏膜屏障，从而可以缓解DSS 结肠炎大鼠的炎症反应。郭虹忆［29］等使用健脾愈肠饮治疗UC 患者75 例，以口服美沙拉嗪缓释颗粒为对照，治疗8 周后，治疗组总有效率为93.33%，优于对照组的77.33%，血清白细胞介素（IL）-17、IL-23 水平均低于对照组（P＜0.05）。潘伟杰［30］探讨黄芪多糖对UC 大鼠的作用及其机制，黄芪多糖组用黄芪多糖按200 mg·kg-1剂量灌肠，阳性对照组用硫唑嘌呤按60 mg·kg-1的剂量灌肠，模型组和空白组予以等量生理盐水，连续灌肠10 天。与空白组比较，模型组大鼠的DAI 评分、大体形态损伤评分、结肠损伤评分、Bax 蛋白表达水平、血清D-乳酸、DAO水平、结肠上皮凋亡细胞计数均显著升高（P＜0.05），结肠上皮细胞中Bcl-2 表达显著降低（P＜0.05）；与模型组比较，黄芪多糖组和阳性对照组的DAI 评分、大体形态损伤评分、结肠损伤评分、Bcl-2 相关X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）蛋白表达水平、血清D-乳酸、二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）水平、结肠上皮凋亡细胞计数均显著降低（P＜0.05），结肠上皮细胞中Bcl-2 显著升高（P＜0.05）；与阳性对照组比较，黄芪多糖组DAI 评分、大体形态损伤评分、结肠损伤评分、Bax 蛋白表达水平、结肠上皮凋亡细胞计数均较高（P＜0.05），结肠上皮细胞中Bcl-2、血清D-乳酸、DAO水平较低（P＜0.05）。由此认为黄芪多糖能显著减轻UC 大鼠的炎性反应，且可能是通过上调Bcl-2，下调Bax 蛋白表达，改善肠道屏障功能，达到治疗效果。

2.2.1 灌肠治疗

灌肠用药是中医药治疗溃疡性结肠炎的一个重要方法，灌肠可以使药物直接作用于病变肠道，增加药物利用度，加快吸收，提高疗效，降低肠道炎症反应［31］。部分中药如黄芩、黄连具有抗炎抑菌、抗变态反应、缓解肠道痉挛的作用。葛相栓等［32］发现“垂盆草”对实验性的溃疡性结肠炎有着明显的保护作用，其主要机制是通过调节其T 细胞因子而发挥作用。中药保留灌肠可使药物直达患处，对促进溃疡面的修复、抗炎有很大帮助，可显著提高疗效［33］。

2.2.2 肛门点滴法

肛门点滴法相较于传统灌肠法，具有用药量大对肠道局部的刺激性小、与病灶肠黏膜接触时间长等特点，在药物吸收率上更具优势。李颖华［34］采用自拟中药煎剂肛门滴入治疗 UC 60 例，总有效率为97%。

2.2.3 针灸法

针刺是通过经络腧穴刺激作用来达到治疗效果，发挥其调整机体功能状态作用的治疗方法，此疗法已在溃疡性结肠炎的诊治过程中得到广泛应用。陈艳萍［35］采用隔药灸和电针治疗溃疡性结肠炎大鼠14 d，发现模型组大鼠结肠组织中IL-12 mRNA、干扰素-γ（interferon-γ，INF-γ），含量显著升高（P＜0.05）并且IL-10 mRNA、IL-4 含量显著下降（P＜0.05），隔药灸和电针均能显著改善UC 模型大鼠的炎性反应，进而改善免疫功能。陈凯军等［36］采用针灸足三里联合口服膈下逐瘀汤治疗活动期湿热型溃疡性结肠炎患者60 例，连续治疗14 d，对照组仅口服膈下逐瘀汤，观察2 组症状评分及IL-1β、IL-6、TNF-α含量。结果显示，观察组总有效率98.3%，优于对照组86.7%（P＜0.05），随访3 个月，观察组复发率为1.7%，低于对照组的11.5%。

2.3 外科治疗

当指征包括不受控制的出血、穿孔以及结直肠癌或不适合内镜切除的病变即可进行手术治疗［37-38］。最常见的术式是全结肠切除术和回肠J-囊袋肛门接合术，手术不适合年龄超过50 周岁的患者。

3 小结与展望

随着人们的饮食习惯、生活环境及作息规律的改变，我国UC 发病率在逐年上升。目前由于溃疡性结肠炎的病理机制尚不明确，因而目前该病的治疗方法仍在不断探索及更新中，中医学在治疗溃结性结肠炎方面有着悠久的历史，认为其病因涉及外感湿热邪毒、饮食不节、情志失调和禀赋不足等。近年来，中医外治法在溃疡性结肠炎的治疗方面取得了很大进展，作为一种独特的治疗手段，对内治法治疗溃疡性结肠炎有着很好的辅助作用，被越来越广泛地应用于临床，对提高该病的治疗效果发挥了积极作用。大量动物实验及临床试验都证实了中医外治法对UC 有着确切的治疗作用，且存在着副作用小、安全性高、改善症状更加明显、对患者生存质量的提高及情绪改善方面更具优势的诸多优点，使患者更容易接受和坚持治疗。中医药在治溃疡性结肠炎方面具有独特的优势，并且具有治疗方式灵活多样、毒副作用较小等优点，在缓解UC 患者临床症状的同时还能提高患者的生活质量，从而易被患者接受。随着人们对UC 的重视及临床研究的不断深入，相信在不久的将来会为UC 的治疗找到契机。