魏华民 赵引 段佳易

摘要 胃癌前病变的逆转对预防胃癌发生有重要意义。但由于缺乏典型症状、体征，导致临床中认识多样、治疗方法混杂。对该病核心病机的深入认识是发挥中医药优势，有效预防胃癌的关键。本文从胃癌前病变的宏观现象、微观现象、分子机制和临床药理4个方面搜索证据，探讨了胃癌前病变的核心病机及方药，初步探索了该病的核心病机确立原则和方法。

关键词 胃癌前病变;核心病机;半夏泻心汤;中医学

Abstract Reversion of gastric precancerous lesion is important for the prevention of gastric cancer.There are different understanding and treatments about it，due to lacking of typical symptoms and physical signs.Deep understanding of its core pathogenesis is the key to exert superiority of traditional Chinese medicine and prevent gastric cancer.Evidences are collected from 4 aspects including macro phenomenon，microphenomenon，molecular mechanism and clinical pharmacology core pathogenesis and prescription of gastric precancerous lesion，initially establishing the principles and methods of the pathogenesis of the disease.

Keywords Gastric precancerous lesion; Core pathogenesis; Banxia Xiexin Decoction;TCM

中图分类号：R273 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.029

疾病是在多种因素的共同作用下具有一定演变规律的现象，由于事物是在内在核心矛盾作用下发展演变的，所以能够涵盖最基本最核心的病理变化的病机可称为核心病机，它是疾病发生、发展、演变的内在核心矛盾，具有时间和空间的多维性，能够反映疾病的病因、病位、病性及病势的變化[1]。由于在目前认识的疾病中，许多现象不可作为典型的辨证依据，例如胃中的细胞向肠型细胞转化发生异型增生的癌前病变，在病变早期患者可能不存在明显典型的症状体征，那么如何认识和治疗这类疾病或疾病阶段成为中医发展的瓶颈。只有借助目前的科技手段了解宏观现象和微观现象，利用中医“取象比类”的思维，对“现象”整理加工形成核心病机，才能进一步形成中医的“理”，之后才能有“法”及“方药”。本文试图从文献角度归纳总结“胃癌前病变”宏观和微观的现象，以期探索该病的核心病机和方药，为传统无证可辨的疾病提供思路。

1 胃癌前病变的概念

胃癌前病变依赖于病理学诊断，“癌前病变”一词最早出现于1978年，世界卫生组织（WHO）将慢性萎缩性胃炎（CAG）列为胃癌的癌前状态，而伴发有不完全肠腺化生和（或）中、重度不典型增生被视为胃癌前病变（Precancerous Lesions of Gastriccancer，PLGC）[2]。2000年WHO公布的新版消化系统肿瘤病理学和遗传学分类中[3]，将胃黏膜上皮内瘤变（Gastric Intraepithelial Neoplasia，IN）和肠化生（Intestinal Metaplasia，IM）视为胃癌的癌前病变[4]，建议用上皮内瘤变取代“异型增生”“不典型增生”和“原位癌”;在2019年第5版《消化系统肿瘤WHO分类》中则用胃肿瘤前驱病变（Precursors of Gastric Neoplasms）一词取代“癌前病变”，但“异型增生”和“上皮内瘤变”这2个术语在某些解剖部位的病变中仍然被认为是可接受的。例如，术语“异型增生”优先用于管状消化道的病变，而“上皮内瘤变”优先用于胰腺、胆囊和胆管的病变。术语“原位癌”在临床实践中仍然强烈不鼓励使用。这个术语包含在高级别异型增生/上皮内瘤变的范畴中[5]。由于目前文献多采用“胃癌前病变”一词，所以本文仍沿用该术语，其内涵即为“胃癌前驱病变”包括肠化生、异性增生、上皮内瘤变及原位癌。

2 从中医理论推演核心病机

从该病的病机演变来看，最终发展为胃癌，即中医的“积”病。而从大量的临床报道和实验结果分析，都起源于“内寒”，其理论渊源可追溯到《黄帝内经》《灵枢·百病始生》“积之始生，得寒乃生，厥乃成积矣”。但由于该病的具有发展过程漫长的特点，所以又会产生以下病理改变：“寒性收引”导致气的运行不利，而病初气又不甚虚，故气机不利就会导致局部气的郁积，日久则产生“火”，即所谓“气郁化火”，所以内寒会导致局部的“郁热”，其过程类似而稍轻于胃癌形成后的寒热错杂之证[6-7]。正如《灵枢·五变》“肠胃之间，寒温不次，邪气稍至，蓄积留止，大聚乃起”。综上可认为寒热错杂证也是胃癌发生过程及胃癌前病变中的核心病机。

当然，每种病除了核心病机，还会有一些在核心病机基础上衍生出来的兼夹病机。例如气机郁滞、寒热错杂基础上就会产生浊、瘀、毒及进一步的虚;而脾胃的气机失调又会影响其他脏器如肝，当然也可能是兼夹着肝气的不和而产生诸多病理因素。由于浊、瘀、毒并不贯穿整个病理过程，肝脏也不是所有病理可涉及的脏器，所以不能认为这些是该病的核心病机，但临床观察并被总结出的现象确实可以说明这些现象也是该病发展过程中的重要兼夹现象，不可忽视。如李佃贵[8]认为癌前病变发展至胃癌的中医病因病机概括为肝胃不和—湿浊中阻—瘀血内阻—浊毒内蕴的演变。针对脾胃脏腑功能，选择用药以恢复自在功能，升清降浊，毒邪尽散，正气来复，胃平为安。单兆伟[9]将本病病理基础归于气虚血瘀，脾胃气虚为其本，胃络血瘀为其标。以益气活血为治疗主要原则。张声生[10]认为“虚”“毒”“瘀”是本病的基本病机。治疗上以健脾导滞、清除湿热邪毒、活血通络为法。徐景藩[11]针对本病创“三型论治”，即中虚气滞证、肝胃不和证、胃阴不足证，分别治以调中理气佐以化瘀、疏肝和胃佐以化瘀、以养胃理气佐以化瘀。崔乃礼[12]从“络病理论”认识本病，认为CAG病机演变为PLGC的表现：脾胃亏虚→胃络瘀阻→毒损胃络，即因虚致瘀，蕴久化毒。脾胃虚损是发病之本，胃络瘀阻是关键条件，毒损胃络是发展为PLGC的重要因素。治疗补益脾胃以固本，活血通络以祛邪，解毒散结以防变。刘沈林[13]认为胃癌前病变的主要病机是脾胃虚弱，气机瘀阻。治疗上重视正气，认为脾胃虚弱是发病的内在根本，故以益气健脾为主要治疗原则，佐以和胃。胃络瘀阻是病理基础。认为本病大多有中虚气滞、中虚胃寒、寒热错杂、肝胃不和四大证型。临床常选用三棱、莪术等活血化瘀之品以活血通脉。高金亮[14]认为胃癌前病变即微癥瘕，将病机归纳为脾胃虚弱，气血瘀阻。初期在气，久病及血，胃腑内蕴热毒，瘀血内结，胃络瘀阻，治疗应从中医辨证和病理学改变两方面下手，重视病与证两方面。辨病当理气活血、化瘀散结，加减使用抗癌消癥之品，预防癌变。

从各位专家的论述，我们可以看出在疾病的发展过程中，存在气虚、血瘀、毒损、阴虚、肝郁、结滞等不同的病理变化，而治疗也有补益、活血、解毒、清热、除湿、导滞、散结等不同，但均未指出具体的应用时机，例如是否需要贯穿始终？如果只有轻度肠化生而没有临床观察到的瘀血证候，是否仍需应用三棱、莪术等药，是否需要解毒？这是由于大家对于该病核心病机的认识不一致所致，对核心病机的推演是认识疾病的基础。作者认为对核心病机的认识不仅要从临床实际进行观察，更重要的是利用现代科学技术手段，从微观及分子水平进行认识，从药效学进行验证，涵盖宏观、微观现象的病机和针对分子机制的方药药效都是确定核心病机的关键。

3 从宏观现象推演核心病机

胃癌前病变缺乏典型的宏观症状体征，根据其癌前状态如慢性萎缩性胃炎、胃溃疡等的不同可能伴有一些非特异性症状，胃癌前病变可能属中医学的“胃脘痛”“痞满”“胃胀”范畴[15]。文献中多记载为上腹部饱胀不适、钝痛、嗳气、反酸、胃纳减退等[16]。即脾胃虚弱，纳运不佳的现象，结合胃癌前病变中医药数据挖掘的结果：补气药占用药的首位[17]，我们可以初步判断脾胃气虚可能是癌前病变的核心病机之一。从诸多专家的共识中我们还可以看出：脾胃气虚是胃癌前病变的初始因素[18]，即仲景所谓的见病知源，癌前病变的起始因素应该是脾胃气虚。

4 从半夏泻心汤的动物及临床效果验证其对宏观现象的作用

很多试验均验证了半夏泻心汤的临床效果。单纯予半夏泻心汤加减治疗癌前病变，从症状、体征、胃镜和病理评价得出治愈率51.19%，有效率96.43%。通过6个月的治疗，其效果优于常用的中成药[19]，不仅可改善胃癌前病变临床症状，还可减轻腺体萎缩、肠上皮化生和异型增生[20]。

由于胃癌前病变和幽门螺旋杆菌（Hp）感染密切相关，半夏泻心汤对Hp的作用也是评估其对胃癌前病变宏观现象的标准之一。自从1993年Warren和Marshall从胃黏膜组织中发现Hp以来，Hp感染与胃癌前病变形成及胃癌发生的关系引起了重视，根据Correa勾画的肠型胃癌自然史，Hp相关性胃炎的大量出现，无疑会增加CAG、肠上皮化生及异型增生的发生率。Hp为胃癌的启动因子，持续感染会诱发慢性胃炎，逐渐进展至萎缩性胃炎、肠上皮化生，最后形成胃癌[21]。半夏泻心汤不仅在动物实验上表现出显著的抗Hp感染的作用，临床试验中也发现和单纯的抗Hp三联疗法方案相比，加用半夏泻心汤可使总有效率从79.73%提高至89.19%。药理学研究也发现，半夏泻心汤对Hp有一定的杀菌作用，尤其黄连、黄芩Hp药敏作用明显[22]。

综上可以看出，无论在动物还是人体的研究，都证实半夏泻心汤不仅可以减少胃癌前病变的伴随宏观现象如Hp感染，对其确实的病理改变也具有显著的逆转作用。当然对于疾病的认识应该保持宏观和微观的一致性，只有这样才能认为是核心病机，从微观现象进一步认识该病的病机也是必要的。

5 从微观现象推演核心病机

本文对微观的概念不做赘述，只把超越传统中医认识手段的均做微观看待，例如胃镜观察所得。动物实验发现：胃癌前病变存在的微观现象包括：大鼠胃腺体显著萎缩，局部腺上皮增生，伴有肠化生和异性增生，同时伴随炎性细胞浸润，胃小凹结构模糊、排列发生紊乱，产生淋巴滤泡，有杯状细胞[23];而临床试验发现：胃癌前病变存在多种胃镜下的改变，其中局部黏膜发红与癌前病变存在密切关系，低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤變大多都会出现局部黏膜发红的表现[24]。另有对胃癌术后吻合口的研究也发现，轻度异型增生镜下以充血、水肿及糜烂为主;中度异型增生镜下以糜烂、凹陷、欠平为主;重度异型增生镜下以欠平、隆起为主，癌变时以隆起及结节为主。非残胃的轻度异型增生镜下以多种形式并存，结节状极少;中度异型增生以糜烂及凹陷、欠平为主;重度异型增生以欠平、结节状为主[25]。

结合理论研究、宏观现象及上述发展过程，可用中医的理论对胃癌前病变进行初步认识：即是内外因（寒）—局部郁热—寒温失调—血败肉腐—瘀（浊）毒结滞的病机演变过程。

既然理论、宏观及微观现象都支持脾胃气虚伴寒热错杂是癌前病变的核心病机，那么能涵盖核心病机的经典方半夏泻心汤的现代药理学基础及能否在临床、实验动物和分子水平起到相应的治疗作用成为该假说成立与否的关键。

6 从半夏泻心汤的分子水平实验效果验证其在微观现象中的作用

半夏泻心汤对胃癌前病变的黏膜病理改变具有逆转作用，可显著降低PLGC大鼠胃黏膜萎缩、肠化、异型增生发生率[26]，也有研究发现治疗16周后大鼠胃黏膜仅有少许炎性细胞浸润而未出现萎缩现象，认为半夏泻心汤可调整Bcl-2的表达，诱使“病态”细胞凋亡，恢复细胞增殖和凋亡平衡，进而逆转PLGC[23]。目前的研究发现，半夏泻心汤主要从调整抑癌基因活性、平衡细胞增殖和凋亡和改善炎性反应微环境3个方面逆转胃癌前病变。

6.1 半夏泻心汤调控抑癌基因 p53属抑癌基因，分突变型与野生型2种，突变型所分泌的p53蛋白不具正常生物活性，可刺激细胞异常生长，加速细胞增殖，导致凋亡受阻，有较长半衰期，可诱导肿瘤细胞发生与发展;野生型所分泌的p53蛋白对机体细胞周期有调节作用，可修复DNA，半衰期较短[21]。实验研究发现：半夏泻心汤治疗PLGC大鼠通过降低缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达水平，可促进P53表达，达到治疗甚至逆转PLGC的目的[27]。

6.2 半夏泻心汤调控癌前病变细胞的增殖和凋亡平衡 表皮生长因子受体（EGFR）主要分布在靠近腺体基底部的增殖细胞中，在细胞质及细胞核表达，在正常黏膜不表达，可调节胃肠黏膜细胞的增殖和生长。癌前病变中表达增多，在胃癌中达最高峰[28]，而且胃癌组织中EGFR的表达和预后相关[29]，提示EGFR蛋白表达阳性的胃癌前病变可能有较高的癌变易感性。半夏泻心汤可下调大鼠胃癌前病变胃黏膜中EGFR的表达，起到调节癌前病变细胞增殖的作用[23]。B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）为抗凋亡蛋白，在细胞凋亡调控中起关键作用，主要通过延长细胞寿命而导致异常细胞的积聚，进而阻止凋亡的发生。Bcl-2阳性表达率在慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→胃癌的发展过程中呈上升趋势，在重度异型增生组中最高，可能是胃癌发生、发展中的早期行为，Bcl-2蛋白过度表达使胃癌细胞凋亡受到抑制，从而促进了肿瘤的发生、发展[30]。半夏泻心汤可通过上调PLGC大鼠胃黏膜微环境P13k的表达，下调Akt、mTOR及HIF-1α表达，从而降低Bcl-2的表达，达到调节细胞凋亡的作用[27，31]。半夏泻心汤对癌前病变细胞的增殖和凋亡的平衡调节作用，可能是其逆转癌前病变的机制之一。

6.3 半夏泻心汤调控癌前病变中的炎性反应微环境 核蛋白基因-κB（NF-κB）和信号转导及转录活化因子3（STAT3）是炎性反应细胞因子与肿瘤增殖和慢性炎性反应持续相关的重要递质释放的主要调控器，对胃癌前病变黏膜微环境的形成具有调控作用[32]。（STAT3）是STAT家族的重要成员，STAT3持续激活导致细胞的增殖和凋亡，是公认的癌基因[33]。（NF-κB）在细胞质及细胞核中表达，在正常胃黏膜最低，癌前病变增多，胃癌最高[34]，在胃癌前状态中，NF-κB处于高表达状态。半夏泻心汤可显著降低PLGC大鼠胃黏膜组织NF-κB、STAT3及促炎因子IL-1β的表达，而使炎性反应微环境得以改善，从而达到治疗PLGC的目的[31]。肿瘤坏死因子-a（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）是由巨噬细胞和活化T细胞分泌的具有多种生物学活性的细胞因子，是特异性免疫应答与炎性反应之间的一种重要递质，是炎性反應趋化因子和激活因子[35]。过量的TNF-α增强微血管壁通透性，黏膜血管内皮细胞反应性，致微血管内凝血，导致细胞破坏，溶酶体漏出，炎性递质释放，造成胃黏膜内皮细胞的损伤，使血流减少，从而造成胃黏膜损伤[36]，可作为一种生长因子促进肿瘤细胞生长和转移。半夏泻心汤可通过降低大鼠胃黏膜中TNF-α的表达来改善炎性反应微环境以逆转PLGC[31]。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是广泛存在于哺乳动物的一种转录调节因子，在正常组织中表达较低，阳性率为26.3%;而在萎缩性胃炎组织，肠化组织和胃癌组织中的表达均较高，可见，HIF-1α在胃黏膜病变的早期已经发挥了促进作用[37]。彭雪靖等发现半夏泻心汤可使PLGC大鼠胃黏膜微环境P13k的表达升高，Akt、mTOR的表达降低，从而使HIF-1α的表达水平降低，最终达到治疗甚至逆转PLGC的目的[27]。

综上所述，半夏泻心汤的治疗作用可涵盖胃癌前病变的宏观现象和微观现象，对其内在的诸多分子机制均有调节作用，但如果要其成为涵盖核心病机的核心方药，还要从药理学上有进一步的支持。

7 半夏泻心汤治疗胃癌前病变的药理学基础

现代药理学研究表明，半夏泻心汤原方中几种单味药对于胃肠道皆具一定的调节作用：君药半夏[38]具有显著的抑制胃液分泌的作用，能够降低胃液酸性，增加肠道蠕动，同时可降低Oddi括约肌张力从而促进胆汁分泌;臣药干姜[39]含有辛辣成分及挥发油，可加快局部血液循环，起到保护创面、促进黏膜愈合的作用[40]。共为臣药的黄芩[41]、黄连[42]具有一定抗Hp的作用。佐药人参可提高胃黏膜的屏障及防御功能，预防损伤的发生;使药甘草[44]能够抗炎亦可促进胃黏膜再生[43]。

另外整体方剂组合有利于改善胃肠动力。罗太敏等将实验分为半夏泻心汤组和苦降药组，得出结论：二者促进胃肠动力的作用可能与其能下调ICC中Ca2+浓度及上调ICC中ATP酶的水平有关;ICC内Ca2+浓度的降低、ATP酶水平的上调可能与二者中巴马汀、小檗碱、黄芩素有关。半夏泻心汤在药动学和药效学方面均优于苦降药组，体现出全方的配伍优势[45]。

网络药理学对半夏泻心汤治疗CAG的机制研究，通过蛋白质组网络分析，发现半夏泻心汤治疗CAG可能与BCL2，PTGS2，TNF，GSTP1，GSTM1等靶点有关。与TNF信号通路，NF-κB信号通路，NOD样受体信号通路，PI3k/Akt信号通路，Toll样受体信号通路等有关。半夏泻心汤治疗CAG具有中药复方多成分-多靶点-多通路的特点。这也是其取得较好临床疗效的基础[46]。

8 小结

半夏泻心汤不仅可以有效缓解胃癌前病变的宏观现象如临床症状，对微观现象如胃镜下的黏膜病理也具有治疗作用;还可对引起癌前病变的分子机制有一定的逆转作用，从药理学上也可以提供相应的支持。可初步认为寒热错杂证可作为胃癌前病变的核心病机，而半夏泻心汤为核心方药。这也和文献的研究结果一致：临床常发现CAG伴癌前病变患者常有肝气郁结、湿浊阻滞、气滞血瘀、先天禀赋薄弱、后天久劳伤正的表现，可凝练为“郁”“滞”“瘀”“虚”“劳”5种病机变化，但均可以半夏泻心汤为基础方加减治疗[47]。

这种结合了现代技术研究成果的核心病机推演方式可能更符合中医辨证论治的原则，即把所有疾病演变过程中出现的现象均可拿来做证据，对证据进行综合辨析，找出疾病的主要矛盾进行论治。当然由于疾病的复杂性兼夹癌前状态的多样性，核心病机也会发生改变，例如慢性萎缩性胃炎合并胃癌前病变，由于动物和人体研究都证实，慢性萎缩性胃炎的胃黏膜都存在血管生成和血液微循环障碍，胃镜下表现为黏膜苍白[48]，可能核心病机机会成为寒热错杂夹瘀血。所以基于核心病机推演的核心方药必须随着疾病的兼夹病机和疾病演变做相应调整才能起到最佳的临床效果。

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（2020-01-02收稿 责任编辑：王明）