代欣玥 李艳玲 张菀桐

摘要 目的：采用Meta分析的方法，評价基于Pearson相关系数的功能性消化不良（FD）患者白细胞介素-6（IL-6）水平与焦虑、抑郁的相关性。方法：分别在PubMed、The cochrane、EMbase、知网、CBM、维普和万方数据库中用计算机检索有关于功能性消化不良患者IL-6水平和焦虑、抑郁相关性的病例对照研究，检索的时间均从建库开始截止至2019年12月。对检索后的文献进行查重、筛选、资料提取并评估纳入研究的偏倚风险，整个过程由2位研究者独立完成，并进行交叉核对，最后Meta分析通过RevMan 5.3软件来完成。结果：最终纳入6个研究，方法学质量中等偏高。Meta分析结果显示，功能性消化不良患者IL-6水平与焦虑具有强正相关性，差异有统计学意义[summary r=0.72，95%CI（0.65，0.77），P<0.000 01];功能性消化不良患者IL-6水平与抑郁具有极强正相关性，有统计学意义[summary r=0.83，95%CI（0.66，0.92），P<0.000 01]，亚组分析结果显示：HAMD量表组：功能性消化不良患者IL-6水平与抑郁具有极强正相关性，差异有统计学意义[summary r=0.91，95%CI（0.18，0.99），P<0.000 01]，SDS量表组：功能性消化不良患者IL-6水平与抑郁具有强正相关性，差异有统计学意义[summary r=0.78，95%CI（0.64，0.87），P<0.000 01]。敏感性分析显示结果稳定。结论：功能性消化不良患者IL-6水平与焦虑、抑郁具有强正相关性。但上述结论的可信性和科学性受到纳入研究数量和质量限制，存在有一定的局限性，故仍需开展更多的高质量、大样本原始研究以期进一步验证。

关键词 功能性消化不良;抑郁;焦虑;白细胞介素-6;Meta分析;病例-对照研究

Abstract Objective：To evaluate the correlation between interleukin-6 （IL-6） levels and anxiety-depression in patients with functional dyspepsia （FD） based on Pearson correlation coefficient （Pearson correlation coefficient） using a meta-analysis.Methods：Controlled trails on the correlation between IL-6 level and anxiety-depression in patients with functional dyspepsia were retrieved by computer in PubMed，The Cochrane，EMbase，CNKI，CBM，VIP and Wanfang databases respectively.The retrieval time was from The beginning of database construction to December 2019.The retrieved literature was duplicate checked，screened，data extracted，and the bias risk of included studies was assessed.The whole process was completed by two researchers independently and cross-checked.Finally，the Meta analysis was completed by RevMan 5.3 software.Results：Six studies were finally included，and the methodological quality was moderately high.Meta-analysis results showed that il-6 level in patients with functional dyspepsia had a strong positive correlation with anxiety，and the difference was statistically significant [summary r=0.72，95%CI （0.65，0.77），P<0.000 01].Level of IL-6 in patients with functional dyspepsia had an extremely strong positive correlation with depression，and the difference was statistically significant [summary r=0.83，95% CI （0.66，0.92），P<0.000 01]，subgroup analysis results showed that the HAMD scale groups：Level of IL-6 in patients with functional dyspepsia had an extremely strong positive correlation with depression，and the difference was statistically significant [summary r=0.91，95% CI （0.18，0.99），P<0.000 01]，SDS scale groups：Level of IL-6 in patients with functional dyspepsia had strong positive correlation with depression，and the difference was statistically significant [summary r=0.78，95%CI （0.64，0.87），P<0.000 01].The sensitivity analysis showed that the results were stable.Conclusion：IL-6 level in patients with functional dyspepsia is strongly correlated with anxiety and depression.However，the credibility and scientificity of the above conclusions are limited by the quantity and quality of the included studies，and there are some limitations.Therefore，more high-quality，large-sample original studies are still needed for further verification.

Keywords Functional dyspepsia; Depression; Anxiety; Interleukin-6; Meta-analysis; Controlled trial

中图分类号：R256.3 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.011

功能性消化不良（Functional Dyspepsia，FD）定义为症状起源于胃、十二指肠，但缺少可能导致上述症状的生化异常、组织结构的一组临床综合征[1]。FD发病机制包括多种病理生理学机制，主要的相关因素包括胃肠动力障碍、胃酸分泌异常、胃肠道激素、幽门螺杆菌感染、内脏高敏感性、精神、心理、基因等[2]。其中目前受到研究者们广泛关注的为精神心理及基因因素。FD患者高达57.0% ～70.0%发生抑郁情绪[3]。精神心理因素与FD发病密切相关，FD患者通常合并有精神心理异常的情况，同时由于精神心理的异常反之也会加重患者的临床症状[4]。FD症状的严重程度也受到抑郁、焦虑、恐惧等因素影响，因此，精神心理是FD发病的主要因素[5]。白细胞介素-6（IL-6）作为一种炎性细胞因子参与机体的炎性反应。IL-6可通过对胃肠道黏膜下层神经元的激活，刺激胃肠蠕动和分泌，IL-6和胃肠功能存在有一定的相关性[6]。

抑郁障碍中的细胞因子假说提出[7]抑郁障碍是人体的一种精神神经免疫性失调，它的发生可能是由于炎性反应因子所导致的系列的免疫激活，进一步导致神经内分泌系统及免疫系统功能出现紊乱。细胞因子为研究免疫炎性反应系统的一种重要手段。临床研究表明，免疫激活性疾病常伴随有抑郁症状的发生，抑郁症患者出现细胞因子水平增高的情况[8-10]。相关文献提出IL-6与抑郁的发生具有较高的相关性，IL-6与抑郁症呈明显剂量-反应关系[11]。近年来，关于FD患者的IL-6水平与焦虑、抑郁相关性研究越来越受到人们的关注，但是相关的原始研究存在样本量较小的问题，且其最终的结论也不完全一致。故本研究对已公开发表的原始研究进行系统评价，探索FD病患IL-6水平与焦虑、抑郁的相关性，以期为FD的诊断、防治和预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 分别在PubMed、EMbase、The cochrane、知网、CBM、VIP和万方数据库中搜集有关FD患者IL-6水平与焦虑、抑郁相关性的病例-对照研究，检索日期定为从建库开始直至2019年12月。通过手工检索纳入文章的参考文献来对检索结果进行补充。英文检索词包括：functional dyspepsia、FD、dyspepsia、depression、tristimania、depressive state、anxiety、anxiety state、interleuki-6、IL-6等;中文检索词包括：FD、抑郁、焦虑、白细胞介素-6、IL-6等。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 病例对照研究。

1.2.2 研究对象 已确诊为FD患者，不限国籍、种族、年龄、性别。

1.2.3 结局指标 白细胞介素-6水平与焦虑、抑郁评分的相关关系，效益指标为r值且数据完整。

1.2.4 语言 仅限为中、英文。

1.3 排除标准 1）重复报道或存在数据雷同等情况下只选择最新最全的数据;2）相关指标不完整，且与作者联系之后未获得所需数据。

1.4 资料提取 利用Endnote软件来对文献进行筛选、提取资料，整个过程均由两位研究人员独立的进行，并进行交叉核对，然后对纳入的研究进行偏倚风险评价，使用的为NOS量表[12-13]。主要提取的资料内容包含：1）基本信息：包含第一作者姓名、发表年份、发表的杂志、研究对象类型、样本量、研究对象中性别比例、焦虑抑郁评价工具等;2）偏移风险评价中的关键要素;3）相关结局指标和测量数据。

1.5 统计分析 因为存在相关系数r不服从正态分布的情况，相关系数小于0.5的情况可能服从正态分布，反之大于0.5时不服从正态分布。故Fisher提出采用“Fisher′Z transformation”公式进行相关系数r转换为正态分布变量Z的转换[14]，而此项研究即为基于Pearson相关系数的meta分析，故可以采用“Fisher′Z transformation”公式對数据完成转化，其操作公式为：①Fisher′Z=1/2ln[（1+r）/（1-r）]，②VZ=1/（n-3），③SE=√VZ，④Smmary r=（e2Z-1）/（e2Z+1）。

研究中统计学分析利用Revman5.3软件进行，数据转换利用WPS软件进行计算。先按上图中公式对相关系数r值进行转换，得到Fisher′Z值和标准误（SE），再利用Revman 5.3软件进行倒方差法得出summary Fisher′Z值[15]，最后通过公式④得出相关系数的合并效应值summary r，以此来评价FD患者IL-6水平与焦虑、抑郁的相关性。变量的相关强度是通过相关系数r绝对值范围判断：极强相关表现为0.8～1.0之间;强相关为0.6～0.8之间;中等程度相关表现为0.4～0.6之间;弱相关为0.2～0.4之间;极弱相关或无相关显示为0.0～0.2之间[16]。研究根据Revman 5.3软件得出的summary Fisher′Z值及其95%CI为分析统计量，比较不同研究方法相关性结果，差异有统计学意义（P<0.05）。统计学异质性大小在异质性研究I2中体现，无统计学异质性者为0，I2越大异质性越大。随机效应模型适用于当I2>50时，固定效应模型适用于当I2≤50则。对纳入实验的文献根据焦虑、抑郁的评价工具进行亚组分析，其准确性和可信性通过敏感性分析来检验。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检共获得文献127篇，查重后剔除重复文献后剩余105篇，通过阅读余下文献的题目及摘要初步筛选后剩余14篇，在阅读全文后排除8篇，最终纳入符合标准的6个研究[17-22]。

具体文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究表

2.2.1 纳入研究的基本特征 纳入研究的基本情况特征见表1。

2.2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果 本项研究纳入研究的类型是病例对照研究，故用NOS量表由2位研究者独立的进行偏倚风险的评价。各个研究的质量评价在0（最低质量）到9（最高质量）分之间，6分以上（包括6分）者为高质量研究[23]，具体评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果及敏感性分析

2.3.1 FD患者焦虑与IL-6水平相关性 共纳入4项[19-22]研究。经过异质性检验后，确定使用固定效应模型，Meta分析得出summary Fisher′Z值为0.90，95%CI为（0.78，1.30），P<0.000 01。见图2。利用公式④将summary Fisher′Z值带入，然后算出其相关系数的合并效应值summary r等于0.72，95%CI为（0.65，0.77），提示FD患者IL-6水平与焦虑具有强正相关性，有统计学意义。敏感性分析的结果显示，占权重最大的研究为李春儒等[22]研究，剔除此项研究后fisher′sZ值为0.85，95%CI为（0.85，1.00），结果仍无差异。逐个剔除单个研究后，发现结果稳定。见表3。

2.3.2 FD患者抑郁与IL-6水平相关性 共纳入6项[17-22]研究，随机效应模型Meta分析得出summary Fisher′Z值为1.20，95%CI为（0.79，1.61），P<0.000 01。见图3。将summary Fisher′Z值带入公式④算出相关系数r的合并效应值summary r等于0.83，95%CI为（0.66，0.92），提示FD患者IL-6水平与抑郁具有极强正相关性，有统计学意义。通过敏感性分析，其中所占权重最大的研究为李春儒等[22]研究，剔除此项研究后fisher′sZ值为1.15，95%CI为（0.66，1.64），结果仍无差异。逐个剔除单个研究后，发现结果稳定。详细信息见表4。按抑郁评分量表的不同就行亚组分析，结果HAMD量表組：summary Fisher′Z值为1.55，95%CI为（0.18，2.92），P<0.000 01，利用公式④带入summary Fisher′Z值后算出相关系数的合并效应值summary r等于0.91，95%CI为（0.18，0.99），提示用HAMD量表亚组FD患者IL-6水平与抑郁具有极强正相关性，有统计学意义;SDS量表组：summary Fisher′Z值为1.04，95%CI为（0.75，1.32），P<0.000 01，利用公式④带入summary Fisher′Z值算出相关系数的合并效应值summary r等于0.78，95%CI为（0.64，0.87），提示用SDS量表亚组FD患者IL-6水平与抑郁具有强正相关性，结果差异有统计学意义。

3 讨论

3.1 纳入研究的方法学质量评价 本研究纳入的为病例对照研究，故采用NOS量表对纳入文献做质量评价，评价结果分数为5～8分，评价得分为6.5分。其中3篇得分为8分，质量高[17-18，23]，另外3篇为5分，质量较低[19-21]，总体质量中等偏高[23]。评价条目中无应答率均未报告，有3项研究设计及统计分析中缺乏对于观察组与对照足的可比性的思考，其混杂因素较多，导致研究结果中可能存在偏移。提示在原始研究中需要严格按照标准，考虑对照与观察组的可比性，控制过程中存在的混杂因素，同时在研究过程中应完整真实记录，包括无应答情况，使研究结果的严谨性、科学性和可信度得到一定程度的提高[19-21]。

3.2 FD患者IL-6水平与焦虑、抑郁相关性 FD是以上腹痛、腹胀、早饱、嗳气等为主要表现，但排除消化系统器质性病变，的一组临床综合征，其发病率高，且逐渐趋向年轻化[24]。作为一种典型的身心疾病，脑肠轴的调节障碍的发病机制和FD与精神心理因素相互作用存在关联性，表现为中枢神经系统对异常刺激的处理和脑肠肽水平的异常[25]。目前认为大脑的应激反应系统受各种环境应激因子作用，经过脑肠轴的双向调节作用于胃肠道靶器官，从而影响胃肠道运动、感觉、分泌和免疫功能，使其发生变化，两者互相作用和影响而表现为功能性胃肠病[26]。精神障碍与FD的发病作用有较高的共病率，国际上有一定的共识[27]与健康人比较，功能性胃肠病患者焦虑、抑郁评分显著增高[28-29]。综上可见，FD与焦虑抑郁之间互为影响，因此在FD患者的治疗、预后部分都应充分重视和关注焦虑、抑郁的情况。近年来，炎性因子IL-6在研究中显示与胃肠道的炎性反应存在一定的关联性[20]。FD患者IL-6水平在多项研究中提出与焦虑抑郁的发生存在明显明显的关联性，提示IL-6水平可能可作为FD患者焦虑、抑郁的一项预警及观察指标。本研究对过往相关研究进行系统评价以提供更全面及更高等级的证据，结果显示FD患者焦虑、抑郁与IL-6水平呈正相关，其中焦虑与IL-6水平呈强相关性，抑郁与IL-6水平呈极强正相关性，且敏感性分析显示结果稳定。提示FD患者IL-6水平与焦虑、抑郁关系密切，可作为一种潜在标志物以诊断和提示FD患者焦虑、抑郁的发生。

3.3 研究的局限性及展望 本项研究存在的局限性：1）纳入原始研究较少，其包含的样本量较小，研究质量不高等问题，对于合并结果的准确、可靠及科学性可能具有一定的影响。2）阳性结果的研究更容易发表的原因可能导致纳入的原始研究中缺失阴性结果，从而限制了本研究结果的可代表性及可推广性[31]。总之本研究结果提示FD患者IL-6水平与抑郁、焦虑具有强相关性，提示IL-6水平检测或许可成为一种潜在标志物来预示、诊断FD患者焦虑、抑郁的情况。同时也可作为提示FD患者在IL-6水平异常时提前关注心理状况、起到提前预防、预警作用。但由于本研究存在的局限及不足之处，故上述结论是否准确可信，仍需要开展更多大样本、高质量的原始研究以期进一步验证。

利益冲突：声明本研究无任何利益冲突。

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（2020-02-05收稿 责任编辑：王明）