陈一冰 孙明明 王炜芳 杨青华 解立新

摘要 目的：探討合并阻塞性睡眠呼吸暂停症（Obstructive Sleep Apnea，OSA）对非动脉炎性前部缺血性视神经病变（Non Arteritis Anterior Ischemic Optic Neuropathy，NAION）的视网膜神经纤维层厚度的影响。方法：回顾性分析2018年1月至2019年12月解放军总医院第一医学中心眼科就诊的138例NAION患者的光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography，OCT）和便携式睡眠呼吸监测结果。选择患者的视网膜神经纤维层厚度（Retinal Nerve Fiber Layer，RNFL）测量结果和睡眠呼吸监测相关指标。结果：在诊断NAION的患者中，OSA的患病率达到69.6%。按照OSA严重程度划分，中度OSA患者和重度OSA患者的左上侧RNFL差异有统计学意义（P=0.038，P<0.05）;按照低氧程度划分，左眼上侧（P=0.006，P<0.05）、鼻侧的RNFL厚度在轻度缺氧和中度缺氧OSA患者组别之间差异有统计学意义（P=0.012，P<0.05）;左眼的上侧（P=0.022，P<0.05）、鼻侧（P=0.047，P<0.05）在中度和重度缺氧OSA患者组间差异有统计学意义;左眼下侧的RNFL在中度和重度缺氧OSA患者组间差异有统计学意义（P=0.026，P<0.05）;右眼的平均RNFL在血氧正常组与重度缺氧组间差异有统计学意义（P=0.022，P<0.05）。相关性分析未发现REI指数和RNFL、ODI指数和RNFL有显著相关性。结论：合并OSA的NAION患者的视网膜神经纤维层厚度明显低于非合并OSA的NAION患者。患者的最低血氧饱和度越低，视网膜神经纤维层厚度也越薄，建议合并NAION患者均进行睡眠监测以筛查病因。

关键词 阻塞性睡眠呼吸暂停综合症;非动脉炎性前部缺血性视神经病变;视网膜神经纤维层厚度

Effect of Combined Obstructive Sleep Apnea（OSA）on Retinal Nerve Fiber Layer（RNFL）Thickness in Patients with Non-arteritis Anterior Ischemic Neuropathy（NAION）

CHEN Yibing1，SUN Mingming2，WANG Weifang1，YANG Qinghua2，XIE Lixin1

（1 Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the First Medical Center of PLA General Hospital，Beijing 100853，China; 2 Ophthalmology Department，the First Medical Center of PLA General Hospital，Beijing 100853，China）

Abstract Objective：To investigate the effect of OSA on the thickness of RNFL in NAION patients.Methods：The results of OCT and portable sleep apnea monitoring were analyzed retrospectively in 138 NAION patients from January 2018 to December 2019.After excluding other causes that may affect RNFL thickness，130 left eyes and 132 right eyes were included.The parameters of RNFL measurement and sleep respiration monitoring were selected，and SPSS 25.0 software was used for statistical analysis.Results：The prevalence of OSA in NAION patients was 69.6%.According to the severity of OSA，there were significant differences in the thickness of RNFL between patients with moderate and severe OSA group（P=0.038，P<0.05）in upper left eyes; According to the severity of hypoxia，superior（P=0.006，P<0.05）and nasal RNFL（P=0.012，P<0.05）thickness of left eye were significantly different between mild and moderate hypoxia group; Superior（P=0.022，P<0.05）and nasal（P=0.047，P<0.05）RNFL thickness of left eyes were also of statistical difference between moderate and severe hypoxia group; Inferior RNFL thickness of left eyes were different between moderate and severe hypoxia group（P=0.026，P<0.05）; The average RNFL thickness in the right eye was statistically different between normoxia group and severe hypoxia group（P=0.022，P<0.05）.There was no significant correlation between respiratory event index（REI）and RNFL thickness，so as Oxygen desaturation index（ODI）and RNFL thickness.Conclusion：The thickness of RNFL in patients with NAION was significantly lower than that in patients without OSA.The lower the minimum oxygen saturation，the thinner the thickness of the retinal nerve fiber layer.It is suggested that patients with NAION should be monitored for sleep to screen the cause of the disease.

Keywords Obstructive sleep apnea; Non arteritis anterior ischemic optic neuropathy; Retinal nerve fiber layer thickness

中图分类号：R774.6  文献标识码：A  doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.09.004

缺血性视神经病变（Ischemicopticneuropathy，ION）是一组严重危害视功能的常见视神经疾病，包括多种类型。非动脉炎性前部缺血性视神经病变（Non-arteritic ION，NA-AION）是其中最为常见的类型，发病率约为0.23/万～1.02/万，任何年龄均可发病，45岁以上者发病者占89%，是危害中老年人视功能的重要原因之一[1]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症（Obstructive Sleep Apnea，OSA）作为睡眠呼吸障碍的主要类型，该病在中老年人中高发，同时也是NAION的临床危险因素之一。OSA患者在睡眠期间反复发生的上呼吸道塌陷，会导致低血氧、高碳酸血症、微觉醒等呼吸睡眠事件反复出现，进一步引起包括内皮功能障碍、系统损伤、显著的氧化应激反应、凝血异常、交感神经亢进等心血管事件的发生发展。目前，OSA作为NAION的全身性危险因素之一，已经成为临床共识[2]。NAION患者的OSA合并率高达75%～89%[3-4]。但OSA造成NAION的临床机制仍不明，有研究认为与睡眠呼吸障碍引起的低血压、低灌注[5]和血管内皮损伤造成的神经节细胞丢失有关[6-8]。而OSA对NAION患者视神经盘厚度的影响目前国内报道较少，本研究旨在比较不同程度OSA合并NAION患者的视网膜神经纤维厚度（Retinal Nerve Fiber Layer，RNFL）的影响，为临床上病情评估提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年12月解放军总医院第一医院收治的非动脉炎性前部缺血性视神经病变的住院患者共138例作为研究对象，按照OSA分组，正常组42例，轻度组47例，中度组34例，重度组15例，体质量指数在3组间存在明显差异（P<0.05）。在诊断NAION的患者中，OSA的患病率达到69.6%。患者一般资料情况见表1。

1.2 排除标准 1）影响视网膜神经纤维盘厚度的疾病;2）诊断青光眼、葡萄膜炎、视神经炎、视神经萎缩、高度屈光不正等疾病;3）检查前1周内行眼科手术的患者。

1.3 研究方法

所有患者均进行了眼部OCT、便携式睡眠呼吸监测（Portable Monitor，PM）检查。

1.3.1 PM检查 患者采用便携式睡眠监测设备进行睡眠监测（BMC-YH1000）。由同一呼吸科睡眠监测技师给患者进行仪器的佩戴，并教授患者使用方法和注意事項。第2天收回PM仪器后，睡眠分析报告结果也由同一个技师进行评分。若发现因传感器脱落或患者睡眠不佳的造成的检查质量欠佳情况，告知患者进行重新监测。睡眠呼吸紊乱指数（Respiratory Event Index，REI）根据美国睡眠医学会（AASM）2.3版本的标准进行评分。收集REI、氧减指数（Oxygen Desaturation Index，ODI）（每小时血氧饱和度下降超过3%的频率）。按照便携式睡眠监测报告的REI指数进行OSA严重程度分组，分为正常组（REI<5）、轻度组（5≤REI<15）、中度组（15≤REI<30）、重度组（REI≥30）4组;按照最低血氧饱和度分为血氧正常组（最低SpO2≥90%）、轻度低氧组（85%≤最低SpO2<90%）、中度低氧组（80%≤最低SpO2<85%）、重度低氧组（最低SpO2<80%）。

1.3.2 眼科检查 所有患者均进行眼科相关检查如视力、裂隙灯、眼压、眼底、房角等，以排除影响RNFL的其他眼科疾病。其中OCT检查使用蔡司公司的Cirrus HD-OCT型号光相干断层扫描仪进行检查，测定所有患者视网膜神经纤维盘的厚度，包括左右眼RNFL平均厚度，左右眼上下、鼻侧、颞侧等4个象限的RNFL平均厚度。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。计量资料采用（±s）描述，采用单因素方差分析，2组组内比较采用t检验，组间比较采用LSD-t检验分析。采用Pearson相关性分析来分析RNFL与睡眠呼吸监测相关指标（REI、ODI、最低SaO2）的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组OCT检查结果 各患眼的平均RNFL及各象限平均RNFL统计情况，按照OSA严重程度划分，中度OSA患者和重度OSA患者的左上侧RNFL差异有统计学意义（P=0.038，P<0.05）。见表2。

按照低氧程度划分，左眼上侧（P=0.006，P<0.05）、鼻侧的RNFL厚度在轻度缺氧和中度缺氧OSA患者组别间差异有统计学意义（P=0.012，P<0.05）;左眼的上侧（P=0.022，P<0.05）、鼻侧（P=0.047，P<0.05）在中度和重度缺氧OSA患者组间差异有统计学意义;左眼下侧的RNFL在中度和重度缺氧OSA患者组间差异有统计学意义（P=0.026，P<0.05）;右眼的平均RNFL在血氧正常组与重度缺氧组之间差异有统计学意义（P=0.022，P<0.05）。见表3。

2.2 OSA患者严重程度和低氧程度与RNFL指标的相关性分析 按照OSA严重程度划分，比较差异有统计学意义（t=2.41，P=0.022）。中度OSA患者和重度OSA患者的左上侧RNFL比较差异有统计学意义（t=2.131，P=0.038）;此外，按照性别分组，不同OSA严重程度也未发现RNFL差异有统计学意义。按照低氧程度划分，左眼上侧（t=-2.792，P=0.006）、鼻侧的RNFL（t=-2.561，P=0.012）厚度在轻度和中度OSA患者组间比较差异有统计学意义;左眼的上侧（t=2.35，P=0.022）、鼻侧（t=2.025，P=0.047）在中度和重度OSA患者组间比较差异有统计学意义;左下侧的RNFL在中度和重度OSA患者组间比较差异均有统计学意义（t=-2.286，P=0.026）;右眼的平均RNFL在血氧正常组与重度低氧组之间比较差异有统计学意义（t=2.410，P=0.022）。相关性分析未发现REI指数和RNFL、ODI指数和RNFL有显著相关性。

3 讨论

OSA作为睡眠呼吸暂停最常见的类型，按照2012年美国睡眠医学会发布的成人OSA诊断标准指南的定义，中国患OSA的人数在全世界最多，达1.76亿人，患中重度OSA人数达6 600万人[9]。在OSA引起的多系统疾病中，非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）作为眼部疾病之一，已经明确可由OSA导致[10]。国外有报道NAION患者罹患OSA的几率增长了5倍[11]。目前，关于睡眠呼吸暂停引起缺血性视神经病变的机制，有研究表明可能与OSA引起的继发性血管失调有关，其原因是睡眠呼吸暂停期间产生的低氧和高碳酸血症。目前认为，低氧可引起血管内皮素（血管收缩剂）在血液循环中的水平增加和一氧化氮（血管舒张剂）的减少，从而增加血管的循环阻力，进一步影响视乳头神经血流和氧灌注，导致眼部血液灌注压的不稳定，引起眼球局部缺血——再灌注损伤，造成视神经细胞的死亡和丢失，视神经盘的厚度减少[12]。有研究显示OSAHS患者眼部血管自主调节功能较正常对照者减弱，眼动脉、睫状后动脉、视网膜中央动脉的管腔内径和血液流速均发生改变[13]。

本研究结论表明，NAION患者按照OSA的严重程度即REI指数划分，各组之间的视网膜神经盘厚度差值较小，仅得到中重度OSA患者在左上侧的RNFL存在差异;而按照缺氧程度来划分，则发现多个组别、多个象限的RNFL均存在差异，并且缺氧程度越严重，RNFL越低。在其他OSA患者与正常人群的对比研究[14]中，OSA患者的RNFL往往明显低于正常对照人群，并且不同区域的测量中，上侧、鼻侧、下侧的RNFL厚度均显著低于正常对照组。另外，因目前对氧减指数ODI没有一个严重程度的划分标准，所以并未进行分组，但对ODI和RNFL进行了相关性分析，并未发现两者存在线性相关性。

目前，国内大多数相关研究均着眼于OSA患者视网膜神经纤维盘与正常人的比较，通常以REI指数划分OSA严重程度，因为呼吸事件反复发生时，颅内压也反复的升高，从而限制眼部视神经的血流灌注，造成缺血，也是进一步加重视神经细胞损伤的原因。本研究发现，低氧的程度越重，即最低血氧饱和度越低，视神经纤维盘的厚度值也越小。推测可能越低的血氧对视神经细胞的低氧损伤越大，细胞死亡丢失的几率越大。此外，对于慢性缺氧对视神经的损害，2017年有国外研究报道[15]对特发性间质性肺炎（Idiopathic Interstitial Pneumonia，IIP）患者的视网膜神经纤维层厚度、脉络膜厚度和视网膜血管直径进行研究，结果表明与健康对照组相比，IIP组视网膜微静脉直径较大，视网膜小动脉直径较小。IIP组下象限RNFL明显变薄。有实验报道推断這一损伤机制在于缺氧导致钙离子进入视网膜并激活蛋白酶[16]。动物（猴）体外实验中发现，钙蛋白酶激活的部位是在神经纤维层和神经节细胞层，其激活可能引起了相关蛋白的水解，最终造成细胞凋亡损伤。但另外也有研究[17]分析10例慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）和10例OSA患者的RNFL，并未发现RNFL有明显的损伤下降，可能跟患病时间太短或样本量少有关。

综上所述，本研究显示在已患NAION的患者中，合并OSA的患者的RNFL在不同OSA严重程度的组别中存在差异，在不同缺氧程度的组别中也存在差异，并且总体的趋势是缺氧程度越严重，RNFL越薄。因此，建议NAION患者均应进行睡眠监测以筛查病因。但本研究缺乏长期的跟踪随访，尚无法确定这种差异会对NAION或OSA疾病预后的影响，还需持续的跟踪随访来证实。另外，本研究虽然样本量较大，但用于诊断OSA患者的睡眠监测技术手段仅为Ⅲ级设备，而不是金标准的多导睡眠监测，测定结果可能也会对结果造成一定的影响。

参考文献

[1]Hayreh SS.Ischemic optic neuropathy[J].Progress in Retinal & Eye Research，2009，28（1）：34-62.

[2]中华医学会眼科学分会神经眼科学组.我国非动脉炎性前部缺血性视神经病变诊断和治疗专家共识（2015年）[J].中华眼科杂志，2015，51（5）：323-326.

[3]Aptel F，Khayi H，Pépin JL，et al.Association of nonarteritic ischemic optic neuropathy with obstructive sleep apnea syndrome：consequences for obstructive sleep apnea screening and treatment[J].JAMA Ophthalmol，2015，133（7）：797-804.

[4]Palombi K，Renard E，Levy P，et al.Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy is nearly systematically associated with obstructive sleep apnoea[J].Br J Ophthalmol，2006，90（7）：879-882.

[5]McGinty D，Beahm E，Stern N，et al.Nocturnal hypotension in older men with sleep-related breathing disorders[J].Chest，1988，94（1）：305-311.

[6]Ohga E，Tomita T，Wada H，et al.Effects of obstructive sleep apnea on circulating ICAM-1，IL-8，and MCP-1[J].J Appl Physiol，2003，94（1）：179-184.

[7]Schulz R，Mahmoudi S，Hattar K，et al.Enhanced release of superoxide from polymorphonuclear neutrophils in obstructive sleep apnea：impact of continuous positive airway pressure therapy[J].Am J Respir Crit Care Med，2000，162（6）：566-570.

[8]Vrints H，Shivalkar B，Heuten H，et al.Cardiovascular mechanisms and consequences of obstructive sleep apnoea[J].Acta Clin Belg，2013，68（3）：169-178.

[9]王曉娜，肖毅.2019年阻塞性睡眠呼吸暂停领域年度进展[J].中华医学信息导报，2020，35（5）：16.

[10]中国医师协会睡眠专业委员会.成人成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南[J].中华医学杂志，2018，98（24）：1902-1914.

[11]Gaier ED，Torun N.The enigma of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy：an update for the comprehensive ophthalmologist[J].Curr Opin Ophthalmol，2016，27（6）：498-504.

[12]Stiefel P，Sánchez-Armengol，Maria Angeles，et al.Obstructive sleep apnea syndrome，vascular pathology，endothelial function and endothelial cells and circulating microparticles[J].Archives of Medical Research，2013，44（6）：409-414.

[13]张兰兰，宋璐，范艳峰，等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者的眼血流变化[J].中华眼科杂志，2012，48（7）：631-636.

[14]温岱宗，黄锦海，涂瑞雪.阻塞性睡眠呼吸暂停患者视网膜神经纤维层厚度改变的Meta分析[J].国际眼科杂志，2015，15（8）：1340-1343.

[15]Ugurlu E，Pekel G，Cengiz B，et al.Evaluation of Choroidal Thickness，Retinal Vascular Caliber，and Nerve Fiber Layer Thickness in Idiopathic Interstitial Pneumonia[J].Sarcoidosis Vasculitis & Diffuse Lung Diseases Official Journal of Wasog，2017，34（1）：68-73.

[16]Sasaki T，Kaneko A.Elevation of intracellular ca（2t）concentration induced by hypoxia in retinal ganglion cells[J].Jpn J Ophthalmol，2007，51（3）：175-180.

[17]Spahr Y，Brutsche M，Valmaggia C.The Role of Chronic or Transient Hypoxia on the Retinal Nerve Fiber Layers[J].Klinische Monatsbltter Für Augenhlkunde，2015，232（4）：395-398.