高珊，张爱敏，刘晓燕，高宇

(承德医学院附属医院 内分泌科，河北 承德)

0 引言

T2DN 是慢性肾脏病(Chronickidneydisease，CKD) 和终末期肾损伤的主要病因，早期以肾小球滤过率改变和微量白蛋白尿为特征，随着疾病进展晚期出现肾脏功能衰竭。研究发现肠道菌群参与T2DN 的发病，当肠道菌群失调时出现菌群比例和数量的改变，显著改变肠道微生态，影响T2DN 的发生和发展。菌群失调引起的肠道上皮屏障功能破坏、尿毒症毒素水平升高、短链脂肪酸产生减少以及脂肪组织参与代谢，激活体内的免疫及炎症反应，加速肾脏细胞的衰老、凋亡以及肾脏组织的纤维化。本文将对肠道菌群对T2DN 发生发展的影响从多方面进行综述。

1 肠道菌群失调引起肠道屏障功能障碍诱使T2DN 的发病

肠道屏障功能在抵御内源性和外源性感染、维持肠内健康方面均有重要作用。肠道屏障功能障碍会使肠壁渗透性增强，引起肠道内有害菌定植和内毒素移位，出现“肠漏”，引起机体的慢性低水平炎症。肠道机械屏障不仅能够抵御病原体的侵害，还能保护肠粘膜免受机械损伤和化学损伤。尿素由内源性氨基酸在肝脏内代谢产生，通过肠道内含有脲酶的细菌转化为氨和二氧化碳，部分氨再次转化为尿素，另一部分转化为氢氧化胺并通过粪便排出。氢氧化铵的形成使肠道内PH 升高，致使上皮屏障的完整性遭到破坏，同时会刺激白细胞的流入，产生局部炎症，诱导紧密连接蛋白收缩，使肠壁通透性增加[1]。生物屏障由肠道正常菌群构成，不同的肠道粘膜位置均有不同的菌群定植，能够防止细菌移位和抵御致病菌的侵袭，通过生物拮抗作用抑制有害菌的生长。相关研究表明CKD 患者肠道内脲酶阳性的细菌数量增加[2]，同时由于肠壁通透性增加，内毒素入血导致代谢性内毒素血症和低水平炎症，从而导致胰岛素抵抗和T2DM 的进展。肠道屏障功能与肠道菌群的健康生长相互依赖、相互作用，共同发挥保护机体的效能。

2 肠道菌群失调导致尿毒症毒素水平升高加速肾功能障碍

T2DN 患者肠道菌群失调导致尿毒症毒素水平升高，进而加速T2DN 进展。硫酸吲哚酚(Indoxyl sulfate，IS)和硫酸对甲酚(P-cresyl sulfate，PCS)均为蛋白质在肠道内发酵的终产物，已有研究发现血清中IS 和PCS 的水平与梭状芽胞杆菌属和拟杆菌属的丰度相关[3]。血清PCS 和IS 的水平与肾功能显著相关，并随着肾脏疾病严重程度的增加而升高。由于可以与白蛋白结合，IS 和PCS 的清除率均很低，导致肾脏及心血管疾病的进展，增加CKD 患者的死亡率[4]。既往研究表明，IS 可以诱导活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的生成，以及增加肾小管间质纤维化相关基因的表达[5][6]。尿毒症毒素的积累诱导了ROS 的生成和C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein，MCP-1)等炎症因子的释放，损害肾小管细胞和足细胞[7][8]。过量的ROS 可以通过激活泛素途径，抑制AMP 蛋白激酶和脂联素的活化以及降低内皮型一氧化氮合酶活性，促进炎症和黏附分子的表达，诱发胰岛素抵抗[9]。氧化三甲胺(Trimethylamine-N-oxide，TMAO)是一种肠源性尿毒症毒素，以甜菜碱、左旋肉碱或磷脂酰胆碱为前体，经肠道菌群代谢生成三甲胺(Trimethylamine，TMA)，进入血液循环后，通过肝脏中的含黄色单胺氧化酶(Flavin monooxygenase，FMO) 催化生成。有研究发现，FMO3 是转化TMA 的肝酶中最活跃的酶，FMO3 的激活和TMAO 水平的升高与胆固醇反向转运的改变密切相关，可以产生胰岛素抵抗，促进血糖及低密度脂蛋白的升高[10][11]。Sun等人通过对喂食高脂饮食小鼠与喂食低脂饮食的小鼠对比，发现喂食高脂饮食的小鼠出现肥胖和代谢紊乱，导致肠道菌群代谢产物TMAO 水平升高，并发现TMAO 的升高与肾小管间质纤维化增强有关，促进肾脏氧化应激和炎症反应，促进肾功能障碍[12]。

3 肠道菌群代谢产物短链脂肪酸对T2DN 的缓解作用

短链脂肪酸(Short chain fatty acids，SCFAs)主是肠道细菌对不能吸收的非淀粉多糖、抗性淀粉以及低聚糖等发酵产生的。有研究表明，在体外人体胰腺组织培养中，应用高浓度丙酸盐可显著降低细胞因子和棕榈酸酯诱导的细胞死亡[13]。同样，在动物实验中通过应用乙酸盐、丙酸盐也得到了相同的结果[14]。这些证据能够表明SCAFs 具有保护β 细胞免受损害的作用。丁酸盐可以改善肠道屏障功能，维持肠壁的完整性。Jose 等人对糖尿病小鼠补充樱桃粉12 周，发现能够增加小鼠体内降解纤维的肠道菌群丰度，与未补充樱桃粉的对照组小鼠相比，实验组小鼠体内SCFAs 含量明显升高[15]。Xu等人研究发现，糖尿病小鼠在口服丁酸后，可以降低炎症因子和LPS 水平，经丁酸治疗后，局部炎症细胞浸润减少，细胞间粘附分子增加[16]。肠道上皮细胞之间形成紧密连接，良好的机械屏障可以抵御有害菌的入侵和内毒素的移位，避免代谢性内毒素血症，从而改善LPS 诱导的胰岛素抵抗。Wang 等人对糖尿病模型小鼠补充富含14 种益生菌的骆驼乳后，发现小鼠肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌、普雷沃氏菌、罗氏菌等SCFAs产生菌的数量明显增加，还发现claudin-1 和粘蛋白-2 表达的增加能够改善肠道屏障功能[17]。肾脏疾病患者因为饮食限制，需要减少作为纤维主要来源的水果和蔬菜的摄入，极大减少了肠源性SCFAs 的产生。

4 脂肪组织可能参与T2DN 的发病机制

最新证据表明，人体肠道菌群经由对脂肪组织的调节进而参与宿主血糖的调节[18]。脂肪组织能够分泌脂联素、瘦素、抵抗素以及肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor，TNF-α)和IL-6 等多种细胞因子，被认为是一种具有重要代谢功能和内分泌功能的器官。胰岛素抵抗是2 型糖尿病的重要发病机制之一，炎症因子可以通过参与IkB 激酶β(Ikappa Bkinase-β，IKK-β)/NF-κB 通路、c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK) 通路、细胞因子信号转导抑制物(Suppressor of cytokine signaling，SOCS)通路、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路、一氧化氮合酶 (iNOs)/NO 通路持续影响胰岛素抵抗。在储存过量脂质的过程中，白色脂肪团异常扩张，导致细胞出现应激和局部炎症反应[19]。一些益生菌菌株在预防或抑制脂肪慢性低水平炎症、减轻胰岛素抵抗方面发挥积极作用。Mahalingam 等人对高脂饮食喂养的小鼠补充肠源性发酵乳杆菌6 个月后，发现小鼠体内脏脂肪中促炎因子TNF-α 和IL-6 的含量明显降低[20]。还有动物试验显示，酒清乳杆菌OK67 可以通过降低炎症状态和增加小鼠结肠紧密连接蛋白的表达来改善高脂饮食引起的高血糖和肥胖[21]。T2DN 患者病情进展伴随着肠道菌群的失调，使得体内包括乳酸杆菌等多种益生菌减少，在一定程度上加速了病情的发展，同时肾脏疾病的加重又会影响菌群失调的进一步恶化。

5 结论

已有很多研究探讨了T2DN 患者肠道菌群的特征，表示宿主与菌群的之间存在双向关系。T2DN 患者可能存在肠道菌群数量及比例失调，导致产SCFAs 的益生菌数量减少；肠道内微生态环境改变使肠道屏障功能受到破坏，加速尿毒症毒素的移位，诱发脂肪组织释放细胞因子，这些均可诱发体内的慢性炎症状态。T2DN 与肠道菌群失调之间形成恶性循环，对肾脏造成不可逆的损害。随着对肠道微生物和宿主关系的认识加深，今后有望采取补充益生菌、益生元等干预措施调节肠道微生态环境、延缓T2DN 的进展，为T2DN 提供个性化治疗方案。