何植华 朱 岩 段 纯 段桂开 谭健辉

南方医科大学附属深圳市妇幼保健院(518028)

妊娠期甲状腺疾病有较高的发病率，且发病隐匿，会对母婴健康及胎儿的神经智力发育产生严重危害[1]。妊娠是一个自然而又复杂的生理过程，孕妇体内甲状腺激素会相应出现一系列适应性变化，如甲状腺结合球蛋白(TBG)水平升高、血清游离甲状腺激素(FT4)先升高后降低，促甲状腺激素(TSH)先下降后升高等[2]。由于这些甲状腺激素水平变化是妊娠期特有的，所以临床不能以非妊娠人群的甲状腺功能参考范围作为判定标准。另一方面，不同种族、不同地区碘营养状态、不同测定方法等均会对甲状腺功能指标产生影响，所以各地区有必要制定本地区妊娠期甲状腺功能指标参考范围[3]。本研究旨在建立深圳地区正常孕妇各妊娠时期的甲状腺功能指标参考区间。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月—2019年9月在本院常规产前检查的正常孕妇。按美国临床生化研究院(NACB)推荐标准并结合本院实际情况。纳入标准：单胎妊娠；抗甲状腺过氧化物酶抗体(Anti-TPO)阴性、抗甲状腺球蛋白抗体(Anti-Tg)阴性；常驻深圳地区；无心脏病、糖尿病、高血压等其他疾病。排除标准：流产或非自然流产者；双胎及多胎妊娠者；经辅助生殖技术妊娠者；甲状腺肿者；正在使用可影响甲状腺激素水平相关药物者；有甲状腺疾病个人史和家族史者；合并妊娠糖尿病、妊娠高血压、贫血、重度子痫前期、Anti-TPO阳性、Anti-Tg阳性。根据孕期不同分为孕早期(≤12+6周)，孕中期(13～27+6周，孕晚期(28～39+6周)；另选同期健康体检非妊娠育龄期妇女，体检甲状腺功能正常。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 检测方法

采集所有受试者的空腹静脉血离心，保留血清待检。选用深圳市亚辉龙公司iFlash 3000化学发光免疫分析仪及配套的T4、T3、促甲状腺激素(TSH)、FT3、FT4、Anti-TPO、Anti-Tg各检测试剂盒，化学发光法检测各指标，批内及批间变异系数均<10% 。

1.3 统计学方法

数据运用SPSS 21.0处理，检测指标数据均通过Kolmogorov-Smirnov法进行正态分布检验，对非正态项目进行对数转换，偏态分布数据采用Wilcoxon 带符号秩检验，正态分布数据进行方差检验。组间数据比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以(%)表示，行卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

纳入孕妇611例为妊娠组，年龄(27.9±4.3)岁(20～35岁)，其中孕早期190例、孕中期196例、孕晚期225例；非妊娠组225例，年龄(28.1±3.2)岁(25～34岁)。两组年龄比较无差异(P>0.05)。

2.2 甲状腺激素指标比较

妊娠组T3、T4水平高于非妊娠组FT4低于非妊娠组(P<0.05)，FT3、TSH水平两组无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组甲状腺激素指标比较[M(P2.5～P97.5)]

2.3 不同妊娠时期甲状腺激素指标比较

妊娠组中，孕早期T3 、FT4水平与非妊娠组无差异(P>0.05)，孕中期FT3水平低于非妊娠组(P<0.05)。见表2。

2.4 不同孕周甲状腺功能指标参考区间

根据统计结果，建立不同孕周妇女T3、T4、TSH、FT3、FT4的参考区间。见表3。

表2 两不同妊娠时期甲状腺激素指标比较[M(P2.5～P97.5)]

表3 不同孕周妇女甲状腺功能指标参考区间

2.5 对不同孕周妇女甲状腺功能评价的错误提示率

根据试剂盒产品厂家提供的各甲状腺激素参考区间，对611例不同孕周甲状腺功能进行评估。结果显示，27.8%(170例)的T3指标被误判(152例偏高、18例偏低)，5.9%(36例)的FT4指标被误判(8例偏高、28例偏低)，T4、FT3和TSH未见误判。在孕早期，T3误判率为9.0%(17例)(7例偏高、10例偏低)，FT4的误判率为5.3%(10例)(6例偏高、4例偏低)；在孕中期，T3的误判率为38.3%(75例)(74例偏高、1例偏低)，FT4的误判率为3.6%(7例)(1例偏高、6例偏低)；在孕晚期，T3的误判率为34.7%(77例偏高，1例偏低)，FT4的误判率为8.4%(1例偏高、18例偏低)。

3 讨论

据调查资料显示[4]，全球罹患临床甲状腺疾病者有5%～10%。有文献资料指出[5]，育龄期女性发生TSH水平升高的概率可达到9%，美国妊娠期临床甲减的患病率约为0.5%，而中国妊娠期临床甲减的患病率则高达1%。

在胎儿的生长发育过程中，甲状腺功能异常可能增加死胎、早产、流产、先天畸形等不良妊娠结局风险，尽早识别妊娠期甲状腺功能紊乱尤为重要。临床主要通过检测甲状腺激素水平来判断是否存在甲状腺功能紊乱。但妊娠是一个较为特殊的生理阶段，妊娠期间循环血量增加，雌激素分泌增加，机体代谢加快，为满足自身代谢及胎儿生长发育需要，母体甲状腺功能会明显增强[6]。因此，以普通成人的甲状腺激素参考值来判定孕妇甲状腺功能并不合理。本次调查显示，妊娠组T3、T4、FT4与非妊娠组相比总体有差异，且孕中期FT3水平与非妊娠组有差异。FT3、FT4水平在孕早期最高，之后逐渐降低，T3、T4在孕早期最低，之后逐渐上升；TSH水平孕早期有所下降，孕中期开始回升，至孕晚期高于非孕水平。这一调查结果与相关文献报道[7]结论相符。孕期女性甲状腺激素水平与非妊娠女性之间的明显差异，主要与孕期一系列复杂的生理变化有关[8]。研究指出，妊娠早期血清TSH水平仅为妊娠前70%～80%。妊娠后母体在雌激素刺激作用下，肝脏会合成大量的甲状腺结合球蛋白(TBG)，引起T3、T4水平升高而FT3、FT4水平降低[9]。另一方面，母体对胎儿有免疫耐受作用会使母体的甲状腺自身抗体在妊娠过程中不断减弱，并在第20～30孕周时降至最弱，而在分娩后，母体的甲状腺自身抗体又会逐渐恢复并在产后6个月达到妊娠前水平。妊娠期间，母体发生的一系列生理变化导致了孕妇与非妊娠妇女血清甲状腺激素水平的明显差异，因此临床在对妊娠期女性的甲状腺功能进行判定时不宜直接使用试剂厂家给出的参考值。

国外的一项研究显示[10]，孕妇在孕早期的TSH水平低于非孕时，而孕中期的TSH水平有所上升且与非孕时接近，而在孕晚期时的TSH浓度略高于非孕时， FT3、FT4水平各妊娠时期未见明显波动。这一研究结论与国内部分报道[11]结果类似，但与本次研究结果存在出入，这可能与环境、饮食、试剂、检测方法等因素有一定关联。其中，环境、饮食等对甲状腺激素水平的影响最为明显，母体碘含量及体质指数也会对甲状腺激素参考值范围产生影响。国内相关研究显示[12-13]，沿海地区孕妇的甲减患病率高于我国其他地区，这主要与当地居民喜食海产品有关；而我国山区孕妇的甲亢患病率更高，这与当地居民饮食碘缺乏有关。由此可见，妊娠期女性的甲状腺功能存在着明显的地域差异，临床有必要建立当地的妊娠期甲状腺功能指标参考区间。本次研究中，根据试剂厂家提供的甲状腺功能指标参考值范围对孕妇甲状腺功能判断发现，27.8%的T3指标被误判，5.9%的FT4指标被误判，且多数T3指标误判偏高，多数FT4指标被误判偏低。在各妊娠阶段，误判主要发生在孕中期及孕晚期。这与卫蔷等[14]的报道结论相符，表明无论在哪个妊娠阶段，直接套用普通成人的甲状腺激素水平参考范围来评估孕妇的甲状腺功能，都可能发生误诊和漏诊，特别是妊娠中晚期孕妇更易被误诊为甲状腺功能紊乱。在孕中晚期一旦被误诊为甲状腺功能紊乱，临床就可能采取干预措施造成过度治疗，对母婴结局可能带来不良影响[15]。因此，临床应当根据妊娠期间生理特征，建立本地区妊娠人群甲状腺激素参考区间，以提高诊断准确性，避免过度治疗。

综上所述，女性妊娠时期甲状腺功能指标会发生明显变化，并且妊娠早期、中期、晚期参考区间差异明显。建立本地区各妊娠时期甲状腺功能指标参考区间对避免过度诊断具有重要意义。但是本研究的不足之处在于纳入样本量相对较少，且为单中心研究，结果可能存在一定偏倚。要提高深圳地区孕妇各妊娠时期的甲状腺功能指标参考区间的准确性，还有待后续多中心、大样本量研究予以验证。