徐伟伟，田鹏辉，刘芳芳

(1.漯河市第二人民医院 检验科，河南 漯河 462300; 2. 漯河市中医院 麻醉科，河南 漯河 462300)

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是脓毒血症患者中常见的并发症。一旦发生AKI，脓毒血症患者长期和短期病死率会增加。目前，关于AKI的诊断和分期主要根据血肌酐水平和尿量确定。因此，发现更精准、敏感和特异的生物学标志物是有必要的。白介素-18(interleukin-18，IL-18)作为一种促炎因子，参与多种自身免疫系统疾病、缺血性心脏病、代谢综合征、脓毒症的发生发展[1]。研究发现，在小鼠发生缺血改变时血清IL-18升高可以导致小鼠肾小管的损伤，缺少IL-18时机体肾小管损伤减轻，同时，AKI的鼠尿IL-18水平高于对照组小鼠[2]。但是目前IL-18在患者中研究较少，本文进一步研究血清IL-18在脓毒血症AKI中的表达水平及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年12月至2019年4月在漯河市第二人民医院ICU入住的110例脓毒血症患者，男57例，女53例，年龄20～65岁，平均(46.21±7.43)岁。同时选取30名健康体检者作为健康对照组，其中男18例，女12例，年龄23～61岁，平均(45.3±6.5)岁。入组标准：符合2001年国际脓毒血症会议中脓毒血症患者诊断标准[3]。根据2012版KDIGO-AKI诊断标准对脓毒血症患者进一步诊断[4]，分为AKI组和非AKI组。AKI组60例，男31例，女29例，年龄22～65岁，平均(47.53±7.82)岁。非AKI组50例，男26例，女24例，年龄20～61岁，平均(46.79±8.63)岁。根据APACHE Ⅱ评分将AKI组患者分为AKI Ⅰ期组18例，AKI Ⅱ期组20例，AKI Ⅲ期组22例。根据是否需要替代治疗，AKI组分为需替代治疗组和非替代治疗组，其中需替代治疗组26例，男14例，女12例，年龄21～65岁，平均(47.92±7.64)岁。非替代治疗组34例，男17例，女17例，年龄20～63岁，平均(47.15±8.93)岁。排除标准：(1)入住ICU前已经发生肾损伤；(2)近期存在肾毒性药物使用病史或者接受对比剂检查；(3)入住ICU前合并多器官功能障碍；(4)入住ICU 24 h死亡。AKI组、非AKI组和健康对照组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会审查批准，患者家属签署知情同意书。

1.2 观察指标及检测方法患者入住ICU后即留取血样本，检测血肌酐、血清IL-18和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)水平作为基线水平，并动态监测第1、3、7天血肌酐变化情况。采用全自动生化分析仪(Beckman公司)检测血肌酐、酶联免疫吸附法检测血清IL-18和NGAL水平。按照试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2.1 IL-18水平AKI组血清IL-18水平高于非AKI组、健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；非AKI组血清IL-18水平高于健康对照组(P<0.05)。见表1。

表1 AKI组、非AKI组、健康对照组血清IL-18水平比较

2.2 AKI组不同分期血清IL-18、NGAL及APACHE Ⅱ评分血清IL-18和NGAL水平随AKI分期加重而升高，各分期之间比较差异有统计学意义(P<0.05)；AKI Ⅱ期组APACHEⅡ评分与AKIⅠ期组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；AKI Ⅲ期组APACHE Ⅱ评分较Ⅰ、Ⅱ期组升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同AKI分期患者血清IL-18、NGAL水平及APACHE Ⅱ水平比较

2.3 AKI组血清IL-18水平与替代治疗的关系需替代治疗组血清IL-18水平为(82.32±8.46)ng·L-1，非替代治疗组血清IL-18水平为(76.94±9.55)ng·L-1，需替代治疗组血清IL-18水平高于非替代治疗组(P<0.05)。

2.4 AKI组血清IL-18水平与NGAL的相关性在脓毒血症AKI患者中，血清IL-18水平和NGAL水平呈正相关(r=0.735，P=0.024)。

3 讨论

虽然近些年医学取得较大进展，AKI仍是重症患者常见并发症之一，而脓毒血症是AKI的主要病因之一，存在较高的发生率和死亡率。目前，临床上用于评价肾脏功能的主要指标为血肌酐水平，但容易受饮食、体质量、有无服用药物等的影响，同时，只有当肾小球滤过率下降>50%，血肌酐才会发生[5]。同时，一旦患者发生AKI，大约10%的AKI患者肾功能将不能完全恢复，最终需要终身透析或者进行肾移植。AKI也可能发生心血管及神经系统并发症，对患者生活质量造成较大影响[6]，以上因素导致AKI诊断的滞后，影响疾病诊疗和预后。因此，早期发现和及时治疗对患者近期、远期预后具有重要意义。

IL-18也被称为干扰素-γ诱导因子，是一个相对分子质量约24 kDa的细胞因子，属于白介素-1家族。IL-18可由正常肾脏收集管的闰细胞产生，当发生肾脏损伤时可以由受损的内皮细胞产生。动物实验表明，IL-18在AKI存在病理生理特异性，因此，IL-18可作为预测AKI的一种新的生物标志物。动物实验表明，在造模前给予小鼠IL-18结合蛋白(可消除IL-18诱导产生的干扰素-γ)，可减轻缺血再灌注造成的急性损伤程度[7]。本研究中，脓毒血症AKI组患者IL-18水平高于非AKI组，且其表达水平随AKI分期增加而升高。这可能是因为IL-18可以诱导中性粒细胞、T细胞等的改变，促进炎症反应的发生[8]。有研究认为，IL-18水平升高与AKI预后不良有关，早期检测血清IL-18水平对判断患者是否需要长期替代治疗、生存时间、多器官功能障碍有一定的意义[9]。本研究分析了IL-18水平与患者是否需要替代治疗相关，结果表明透析组患者血清IL-18水平高于非透析患者组，但无患者生存时间的分析，提示血清IL-18对判断AKI预后有一定提示意义。这提示其可作为预测脓毒血症患者是否发生AKI及预后的指标。综上所述，AKI发生的具体机制可能与IL-18水平升高导致肾脏血管内皮细胞损伤、启动炎症反应及形成免疫复合体在肾脏沉积并进一步导致肾小球损伤有关。NGAL是脂质运载蛋白超家族的一员，早期认为主要存在于中性粒细胞中，在人肺、胃、肾脏组织中以较低的水平存在。NGAL的高表达也存在于患者进行体外循环术后或者使用对比剂的肾脏病患者中[10]。近期研究发现，血液中高表达的NGAL主要与肾脏近曲小管细胞损伤有关，在AKI的早期，由于缺血和毒性物质的影响，肾小管上皮细胞表达NGAL水平升高，最快可在2 h内出现血液中NGAL水平的升高，因此，目前作为AKI早期诊断的指标[11]。本研究为了更深一步验证IL-18在AKI中的水平和临床意义，分析了AKI组IL-18水平、肾早损标志物NGAL水平和APACHE Ⅱ评分，证实了IL-18对AKI早期诊断的意义，IL-18和NGAL二者联合可进一步提高诊断准确率，有效判断预后，完整反映患者病情。

综上所述， IL-18介导的免疫过程参与了脓毒血症AKI的发病过程，与AKI的严重程度呈正相关，具有较高的敏感性，对成人脓毒血症合并AKI患者的早期诊断具有重要意义，同时可作为判断患者是否需要替代治疗的新的生物标志物。进一步深入研究IL-18在脓毒血症合并AKI患者发病中的作用机制有助于制定更好的个体化预防、治疗方案。