苏晖莹，王振杰，郭培霞

(濮阳市人民医院 风湿免疫科，河南 濮阳 457000)

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)属于慢性自身免疫性疾病，难以治愈，若未规范治疗，可造成关节功能丧失，严重危害健康和影响生活[1]。甲氨蝶呤作为RA治疗的锚定药物，无论RA处于何种阶段，其均为治疗必选，可单用，但效果欠佳，近年临床均以其为联合用药的基础用药[2]。艾拉莫德是新型国家二线抗风湿药，可抑制炎症细胞因子或免疫球蛋白，达到抗炎与免疫调节的作用。本研究将艾拉莫德与甲氨蝶呤联合应用，探讨其在RA中的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年2月至2019年7月濮阳市人民医院收治的91例RA患者，按照随机数表法分为对照组和研究组。对照组45例，男7例，女38例；年龄25～69岁，平均(46.38±10.45)岁；病程3个月～7 a，平均(3.61±1.66)a。研究组46例，男9例，女37例；年龄26～67岁，平均(44.89±9.40)岁；病程6个月～8 a，平均(4.01±1.74)a。两组一般资料(性别、年龄、病程)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①结合美国风湿病学院(ACR)分类标准、实验室及MRI检查确诊为RA，患者至少出现关节肿胀3个、关节压痛5个，晨僵持续超过1 h(至少持续6周)，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)≥28 mm·h-1；②临床资料完整；③签署知情同意书。(2)排除标准：①妊娠期、哺乳期女性或近期受孕、受育者；②大量饮酒史者；③合并肝功能异常者；④合并免疫缺陷、内分泌系统疾病、未控制感染、胃肠道疾病者；⑤认知障碍者。

1.3 治疗方法

1.3.1常规治疗 两组均根据患者情况接受钙剂、护胃、维生素D、叶酸等常规对症治疗，允许服用1种非甾体抗炎药，塞来昔布胶囊(国药准字J20140072，G.D.Searle LLC)，口服，每次0.2 g，每日2次，及(或)小剂量糖皮质激素，泼尼松(国药准字H22023003，吉林菲诺制药有限公司)，每日用量≤10 mg，禁止使用其他抗风湿药、生物制剂。

1.3.2对照组 接受甲氨蝶呤(国药准字H22022674，通化茂祥制药有限公司)治疗，初始剂量为10 mg，每周口服1次，1个月后加至12.5 mg，每周1次。

1.3.3研究组 接受艾拉莫德(国药准字H20110084，海南先声药业有限公司)联合甲氨蝶呤治疗。早、晚饭后口服艾拉莫德，每次25 mg，每日2次；甲氨蝶呤用药方法同对照组。两组均服药24周。

1.4 观察指标(1)疗效。根据ACR标准[3]评估ACR20、ACR50、ACR70改善率，分别为以28个关节计算肿胀计数、压痛计数中有20%、50%、70%改善，并合下列5项中至少3项改善20%、50%、70%，5项：患者整体评估、健康评估问卷、医生整体评估、患者疼痛评估、急性期反应物[C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、ESR]。(2)血清ESR和类风湿因子(rheumatoid factor，RF)。采集治疗前后两组空腹静脉血，离心取上清液，以免疫比浊分析仪测定血清RF水平，以全自动动态血沉仪测定血清ESR水平。(3)炎症因子。使用酶联免疫吸附测定法测定血清白介素-6(interleukin-6，IL-6)，以免疫比浊法测定血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)。(4)不良反应，包括口腔炎、恶心/呕吐、转氨酶升高、白细胞减少。

2 结果

2.1 疗效两组治疗期间各脱落1例。研究组ACR20改善率、ACR50改善率高于对照组(P<0.05)；两组ACR70改善率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较[n(%)]

2.2 血清ESR和RF水平治疗前，两组血清ESR及RF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，研究组血清ESR及RF水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组血清ESR及RF水平比较

2.3 炎症因子治疗前，两组血清IL-6及hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，研究组血清IL-6及hs-CRP水平较对照组降低(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清IL-6及hs-CRP水平比较

2.4 不良反应研究组发生口腔炎2例，恶心/呕吐4例，转氨酶升高3例，白细胞减少2例，不良反应发生率为24.44%(11/45)；对照组发生口腔炎2例，恶心/呕吐4例，转氨酶升高2例，白细胞减少1例，不良反应发生率为20.45%(9/44)。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.203，P=0.652)。

3 讨论

RA病程漫长，易复发，致残率高，可能与自身免疫、感染、遗传等有关，但目前对RA的病因研究尚处于探索阶段，临床无特效治疗药物。临床治疗RA方案包括非甾体抗炎药、小剂量激素、钙剂、生物制剂等。为控制病情发展、抑制骨破坏进展，联合用药成为临床治疗的主流趋势。

甲氨蝶呤通过竞争性与二氢叶酸还原酶结合，阻止二氢叶酸转换成四氢叶酸，抑制DNA合成，还可抑制T淋巴细胞增殖，阻碍滑膜浸润，从而发挥抗炎、免疫抑制作用，治疗RA的效果在临床得到广泛认可，常作为联合用药中的基础药物[4]。有研究在甲氨蝶呤应用基础上联合艾拉莫德治疗RA，可明显提高治疗有效率，降低CRP、ESR等水平[5]。艾拉莫德通过抑制γ-干扰素、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)及免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)等的产生，发挥抗炎与免疫调节效果；可通过促进骨生成核心成骨细胞特异性转录因子Osx表达，以促成骨细胞生成，发挥骨合成作用[6]。本研究将艾拉莫德联合甲氨蝶呤应用于RA患者，结果显示，治疗后研究组ACR20、ACR50改善率高于对照组，血清ESR及RF水平低于对照组，说明艾拉莫德联合甲氨蝶呤可增强治疗效果，有效降低血清ESR及RF水平。ESR、RF是RA患者疾病活动的重要参考指标，ESR升高与炎症因子增加有关，RF是一种抗变形IgG抗体，将艾拉莫德、甲氨蝶呤联合后可从不同途径发挥作用，有效控制患者病情，调节RA患者机体主要表达因子血清ESR、RF水平。两组不良反应发生率无明显差异，说明增加艾拉莫德也未明显增加口腔炎、白细胞减少等不良反应发生率，安全性好。

本研究为论证两者联合在炎症因子表达方面的作用，引入IL-6、hs-CRP因子。IL-6虽无法直接刺激软骨细胞、滑膜成纤维细胞产生前列腺素E，但在RA患者机体中可诱导TNF-α、IL-1等炎症因子刺激成纤维细胞而产生前列腺素E，加重RA病情进展；hs-CRP在正常人体外周血中浓度低，但RA患者关节活动性增高，可导致hs-CRP升高，激活补体系统产生炎症介质，加重炎症反应[7-8]。将艾拉莫德联合甲氨蝶呤应用于RA患者后发现研究组血清IL-6及hs-CRP水平较对照组降低，说明两者联合有减轻炎症因子水平的作用。

综上，对RA患者应用艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗，可提高治疗效果，降低血清ESR及RF水平，减轻机体炎症反应，且未明显增加不良反应。