薛纯纯 谢 磊 沙中玮 黄爱苹 谷 桢 王开强

（上海中医药大学附属市中医医院1 疼痛科；2 失眠科，上海200071）

神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病造成的疼痛，属于慢性疼痛之一，主要表现为自发性疼痛、触诱发性疼痛、烧灼样疼痛和感觉异常等特征。常见的NP 包括带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN)、三叉神经痛、糖尿病多发性神经病变导致的疼痛 (painful polyneuropathy, PPN)、复杂性区域疼痛综合征 (complex regional pain syndrome, CRPS) 以及残肢痛、幻肢痛等[1,2]。多项临床研究[3～5]发现NP往往伴有睡眠障碍，而睡眠障碍会进一步增加疼痛敏感性，两者相互影响，形成恶性循环，给临床治疗带来极大的困难。睡眠障碍为睡眠-觉醒过程中表现出来的各种功能障碍，主要表现为四类：失眠、嗜睡、睡眠-觉醒节律障碍及睡眠中的异常活动和行为（如睡行症、夜惊、梦魇）[6]。NP 发生发展过程中诱发的睡眠障碍究竟为哪一类？发生的机制又是什么？如何治疗？值得我们进一步探究。虽然关于NP 伴有睡眠障碍的研究较多，但较少有文章进行详细的梳理与总结，且随着研究的增加，越来越多的研究报道治疗NP 伴睡眠障碍的新药。为更好地指导临床，本文就近年来关于NP 与睡眠障碍两者的关系、发生机制及NP 伴有睡眠障碍的治疗用药进行阐述。

一、NP 与睡眠障碍的关系

生理状态下，睡眠与觉醒交替出现，睡眠能够帮助人们恢复体力、构建认知能力、调节消化等，是人们赖以生存的必备生理需求。根据多导睡眠脑电图将睡眠分为两个时期，即非快速眼动期 (non-rapid eye movements, NREM) 和快速眼动期 (rapid eye movements, REM)。正常成年人睡眠始于NREM，该期依次为瞌睡期、浅睡期、深睡期三个阶段。深睡期脑电图显示慢波，机体处于休息状态，此期被唤醒则感倦睡。之后大脑进入REM，出现快速水平眼球运动，脑电图显示低幅快波，此期唤醒，意识清楚，无倦怠感。REM 持续时间10～15 min左右，然后又转成NREM，就这样周期性地交替出现NREM和REM，一夜出现 4～6 次，直到清醒为止。已有研究证实神经病理性疼痛（慢性坐骨神经压迫性损伤）模型大鼠慢波睡眠时间减少[7]，也就是说NREM 的深睡时间减少，此外，一项临床试验中，研究者利用匹兹堡睡眠质量指数（得分越高，表示睡眠质量越差）评估NP 病人的睡眠质量，发现其中80%病人睡眠质量差，包括睡眠潜伏期、睡眠时间、睡眠效率等得分均高于正常人[8]，Roehrs 研究[9]还发现不管是睡眠质量差还是睡眠剥夺后，两者均可导致疼痛敏感性增加。由此可见，不管是动物实验还是临床研究，NP 扰乱睡眠的连续性，主要表现为失眠，而睡眠质量下降又会进一步加重疼痛。此外，疼痛强度是睡眠质量的重要预测因子，与睡眠障碍的严重程度呈正相关，疼痛越严重，睡眠质量越差[10]。那么NP 是如何导致睡眠障碍？其又是通过何种途径或方式影响睡眠障碍？

二、NP 诱发睡眠障碍的机制

NP 发生的机制为中枢敏化，表现为甘氨酸、γ-氨基丁酸 (gamma- aminobutyric acid , GABA) 等抑制性神经递质下调，谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid, NMDA) 等兴奋性神经递质增加，导致痛觉敏化[11,12]。 研究认为，睡眠是中枢神经系统内一种主动的神经调节过程，一旦人体睡眠和觉醒状态交替的节律被打乱后则出现睡眠障碍，目前大多数研究认为睡眠障碍主要与中枢神经系统内某些特定结构 （脑干的中缝核 、孤束核，脑桥背内侧的蓝斑头部，视交叉上核和丘脑等） 及中枢神经递质的作用（如去甲肾上腺素、胆碱等神经递质的释放增加，GABA 水平降低等）关系密切[13,14]。NP 和睡眠障碍两者相互影响又相互作用，推测两者的发生机制有着某些共同的物质基础（如神经递质）或者始动因素。为解决临床NP 伴睡眠障碍的难题，本文聚焦于NP 诱发睡眠障碍的发生机制。

1.抑制性神经递质水平下降

研究者采用部分坐骨神经结扎模型(partial sciatic nerve ligation, PSNL)小鼠模拟神经病理性疼痛，发现小鼠除了痛觉敏化和触诱发性疼痛外，还出现NREM 缩短，清醒时间延长，进一步研究发现主要与前扣带回皮层GABA 水平的降低有关[15,16]。也就是说在神经病理性疼痛状态下，小鼠睡眠出现紊乱，前扣带回皮层细胞外的GABA 水平降低，导致抑制疼痛信息传递的作用减弱，出现痛觉敏化，同时促进睡眠作用降低，出现觉醒时间增加。GABA 是一种重要的抑制性神经递质，广泛分布于中枢神经系统内。目前发现促进睡眠神经元全部以 GABA 作为神经递质[17]，具有促眠作用。Winkelman 等[18]通过质子磁共振波谱观察发现原发性失眠病人脑内 GABA 水平较对照组低 30%，并且在多导睡眠图上发现其浓度与入睡后清醒时间呈负相关。此外GABA还参与了NP 的发生发展，因此GABA 是NP 和睡眠障碍发生时共同的神经递质。所以，NP 发生时可能通过中枢GABA 水平的降低引起睡眠障碍。

2.兴奋性神经递质水平增加

研究发现NP 模型小鼠伴睡眠障碍时，除了GABA 水平降低的同时，还出现谷氨酸释放增加[16]。神经递质如谷氨酸、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、组织胺以及乙酰胆碱的神经元等不仅属于兴奋性神经递质神经元，同时亦属于唤醒神经元系统，起着促醒作用[19]。其他的研究发现当小鼠脑干中蓝斑内的去甲肾上腺素能神经元特异性激活后，清醒时间显著延长，NREM 缩短，之后通过构建坐骨神经结扎模型模拟NP，发现小鼠除了痛觉敏化外，大脑前额叶皮层去甲肾上腺素分泌增加，而给予肾上腺素α 和β 抑制剂后，小鼠痛阈降低，清醒时间缩短，NREM 延长并恢复到正常水平[20]。提示脑干中蓝斑内的去甲肾上腺素能神经元不仅具有疼痛调节作用，同时还具有促觉醒作用，NP 可能通过促进去甲肾上腺素的分泌使得觉醒时间增加，从而影响睡眠质量。此外，有学者认为疼痛可能通过改变多巴胺的信号传导，从而影响睡眠质量，并且早期给予多巴胺可以缓解疼痛，但是晚期则无明显作用[21]。基于以上结果，提示我们神经病理性疼痛发生时还可能通过兴奋性神经递质为媒介导致睡眠障碍。

因此，NP 发生时主要是因为神经兴奋/抑制功能失衡引起睡眠障碍，表现为抑制性神经递质的水平下降或（及）兴奋性神经递质的增加，且主要是对睡眠的非快速眼动睡眠和觉醒这两个阶段产生影响，NP 发生发展时产生的一些神经递质恰恰也是引起睡眠障碍的物质，两者因共同的神经传递来实现彼此间的联系。研究证实缓解神经病理性疼痛可改善病人的睡眠质量[22]。因此，近几年来研究者们通过各种实验来研究如何有效的治疗神经病理性疼痛，并发现部分药物在有效控制疼痛的同时还可以改善睡眠障碍。

三、NP 伴睡眠障碍的药物治疗

目前NP 的一线药物治疗包括钠通道阻断剂（如卡马西平）、钙通道调节剂（如普瑞巴林、加巴喷丁等）、三环抗抑郁药（如阿米替林）、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如度洛西汀、文拉法辛等）和局部利多卡因凝胶剂或者贴剂。二线用药包括曲马多和阿片类镇痛药[23]。基于NP 的发生机制，近年来治疗NP 伴睡眠障碍的药物主要包括以下方面。

1.抑制性神经递质衍生物

GABA 为脑内的主要抑制性神经递质。普瑞巴林、加巴喷丁均为GABA 衍生物，通过抑制中枢神经系统电压依赖性Ca2+通道的亚基α2δ 蛋白，减少Ca2+内流，减少兴奋性递质的释放，使过度兴奋的神经元恢复正常状态。研究者通过功能磁共振成像发现坐骨神经结扎模型小鼠血氧水平依赖信号强度明显增加，当腹腔注射加巴喷丁2 h 后，血氧水平依赖信号强度减弱，另外通过脑电图/肌电图分析显示坐骨神经结扎的动物清醒时间显著延长，NREM缩短，高剂量加巴喷丁几乎完全缓解神经结扎模型小鼠睡眠障碍，提示加巴喷丁控制NP 的同时还可以改善睡眠质量[24]。此外，与其作用相似的普瑞巴林同样具有镇痛作用的同时，同样可有效改善睡眠障碍，如中等剂量 (300 mg/d) 普瑞巴林可显著增加糖尿病性神经痛、带状疱疹后神经痛病人NREM 时间，减少REM 时间[25]，其他的研究还发现普瑞巴林抑制神经痛的同时增加NREM 的机制主要通过抑制前扣带回皮层神经元c-Fos 的表达[26]，提示普瑞巴林治疗NP 合并睡眠障碍可能与抑制前扣带回皮层神经元异常性兴奋有关。此外，最近的研究发现一种类似于加巴喷丁、普瑞巴林的新药Mirogabalin (DS-5565) 可有效改善糖尿病周围神经病变出现的疼痛和伴随的睡眠质量问题[27]。

2.兴奋性神经递质拮抗剂

实验研究发现米氮平片 (mirtazapine, MTZ) 几乎可以完全缓解因NP 模型小鼠引起的痛觉过敏和睡眠障碍，主要是通过拮抗兴奋性神经递质组胺H1和5-羟色胺5-HT (2A/2C) 来发挥作用[28]。其他的研究发现PSNL 小鼠给予芍药苷（50 或100 mg/kg）腹腔注射后可显著提高机械痛和热痛阈，通过脑电图/肌电图发现NREM 增加，觉醒时间减少，主要通过增加腺苷A1 受体，抑制兴奋性神经递质释放达到治疗作用[29]。

3.其他

最近的研究发现钩吻碱 (gelsemine) 可显著改善PSNL 小鼠机械痛和热痛阈，同时可减少该模型小鼠的失眠时间和增加NREM，且不影响小鼠的运动协调能力，其主要通过降低前扣带回皮层c-Fos 的表达来发挥作用[30]。吡罗美拉汀 (Piromelatine)，一种人工合成新型褪黑素受体激动剂，目前已完成临床2 期试验，可有效改善部分坐骨神经结扎模型小鼠病理性疼痛及伴发的睡眠障碍，其镇痛作用可能是通过褪黑素、阿片受体及5HT1A受体共同介导，而催眠效应是由褪黑激素受体介导的[31]。一项通过多中心、随机、半盲对照研究发现辣椒碱乳膏呈剂量依赖性减轻NP 病人的疼痛，其中高剂量辣椒碱乳膏除疼痛治疗作用外，还可改善病人的每日睡眠障碍评分，但具体机制尚不清楚[32]。动物实验发现豆腐果苷呈剂量依赖性提高部分坐骨神经结扎模型小鼠机械痛，降低痛觉过敏，增加NREM，主要通过抑制前扣带皮层吻侧、结节乳头核以及腹外侧视前区c-Fos 的表达，提示豆腐果苷是一种有效治疗NP 合并睡眠紊乱的药物[33]。

综上所述，近十年来的临床和实验研究发现NP 诱发慢波睡眠障碍（表现为失眠），导致睡眠过程中NREM 的深睡眠时间减少，此外，NP 伴睡眠障碍的发生机制主要与兴奋/抑制神经功能的失衡有关，两者发生的机制存在共性，表现为兴奋性神经递质的增加及（或）抑制性神经递质 (GABA) 的降低，针对NP 伴睡眠障碍的治疗除了 GABA 受体衍生物和兴奋性神经递质拮抗剂外，一些人工合成化合物以及中药提取物也逐步被研究者们开发，这些药物共同点为在降低疼痛敏感性的同时又能增加NREM 时间来改善睡眠障碍，相信未来会有更多有效治疗NP 伴睡眠障碍的药物出现。