刘 畅，张一帆

上海交通大学医学院附属瑞金医院核医学科，上海 200025

代谢重编程是肿瘤的重要特征[1]，与肿瘤的发生发展及其高侵袭性生物学行为密切相关[2]，有氧糖酵解或称沃伯格效应[3-4]是肿瘤代谢重编程的重要标志之一，即在有氧环境下，肿瘤细胞仍以生成乳酸作为葡萄糖的主要代谢途径，并产生ATP的现象，这一异常能量代谢，为肿瘤细胞生长提供大量中间产物，使得肿瘤细胞可以逃避正常的细胞凋亡程序，进行侵袭和迁徙[5]。除糖酵解外，肿瘤组织还需要通过脂肪酸代谢合成其生长必需的膜脂和信号分子，并且侵袭性强的肿瘤组织携带更多有关脂肪酸合成、摄取和氧化相关基因突变[6-8]。因此，研究肿瘤组织脂肪酸代谢机制能为肿瘤诊断和治疗提供新思路。

1 恶性肿瘤组织中脂肪酸代谢

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤[9]，在雌激素受体阳性的乳腺癌早期患者中，手术联合内分泌辅助治疗后可明显降低5年内复发率，复发率和肿瘤分期密切相关[10]。研究发现进展期乳腺癌细胞中脂肪酸合成关键酶表达增高[11-12]。干扰脂肪酸合成，可以抑制乳腺癌细胞增殖能力，表明脂肪酸合成参与乳腺癌恶性进展。有研究发现1,25（OH）2D通过下调丙酮酸羧化酶表达抑制脂肪酸合成和脂质堆积，进而抑制晚期乳腺癌增殖能力[13]。在前列腺癌手术标本中，脂肪酸合成酶表达显著高于周围正常组织，且在前列腺上皮组织恶性的过程中，脂肪酸合成酶表达逐步增高，提示脂肪酸合成酶在前列腺癌增殖及侵袭中起重要作用[14]。脂肪酸合成酶可通过调控DNA损伤修复[15-16]，降低癌细胞放射敏感性，如沉默/抑制脂肪酸合成酶表达的鼻咽癌细胞其放射敏感性增强[17]。在肝癌MHCC97L细胞系中脂肪酸合成酶、乙酰CoA羧化酶表达增高，而沉默脂肪酸合成酶上游调控元件固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）的表达可以抑制肝癌细胞的增殖及侵袭能力[18]。SREBP-1共有两个转录本：SREBP-1a和SREBP-1c，其中SREBP-1c在一些肿瘤组织中高表达，如肝癌、前列腺癌和卵巢癌[19]。CD147是一种跨膜糖蛋白，过表达于恶性肿瘤细胞膜表面[20]，在肝细胞癌SMMC-7721细胞系中，CD147通过激活PI3K-AKT-mTOR通路，上调SREBP-1c表达，进而激活脂肪酸从头合成的关键酶：脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰CoA羧化酶（ACC）[18]。

2 肿瘤组织中脂肪酸合成代谢

肿瘤组织中脂肪酸的合成来源于从头合成，占肿瘤组织脂肪酸合成的90%[21]。葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸，进入线粒体经丙酮酸脱氢酶生成乙酰辅酶A（乙酰CoA）[22]，或经丙酮酸羧化酶生成草酰乙酸[23]，在柠檬酸合成酶作用下两种产物生成柠檬酸，柠檬酸转运入胞浆后在柠檬酸裂解酶[24]的作用下再次生成乙酰CoA，乙酰CoA在ACC[25]催化作用下生成丙二酸单酰CoA。FAS[26]催化乙酰CoA和丙二酸单酰CoA结合生成长链脂肪酸[27]。脂肪酸合成的关键酶FAS、ACC等受SREBP-1c调控[28]。SREBP-1被激活后，与启动子上的类固醇调节元件结合，能上调参与脂肪酸合成相关基因如FAS、ACC转录表达[29]。

3 脂肪酸代谢在肿瘤诊断和治疗中的应用

3.1 脂肪酸显像剂

放射性核素示踪剂，可以在分子水平观察活体组织器官功能变化，可较早发现肿瘤，判断预后及治疗评估等。如放射性核素标记的凋亡因子Annexin V可用于评价肿瘤化疗疗效[30]；肿瘤组织需要能量物质维持自身生长，对葡萄糖的吸收利用增加，18F-FDG PET显像利用这一特性用于肿瘤诊断及预后判断[31]。利用肿瘤组织脂肪酸高代谢特性，靶向标记短链脂肪酸，从而实现肿瘤脂肪酸代谢显像。脂肪酸显像剂，较多用于心肌代谢显像，如BMIPP可用于运动诱发的心肌缺血灶检测[32]，11C-乙酸盐（11C-AC）也是常用的心肌代谢显像剂[33]，可被心肌摄取，因与心肌氧耗量呈正比，可评估心肌活力。Paget病是一种引起骨骼重塑导致骨骼增大和畸形的慢性病，在使用11CAC做示踪剂的PET显像中，可观察到病灶骨骼处显像剂浓聚[34]。除此之外因乙酸盐在乙酰辅酶A合成酶催化下合成乙酰CoA[35]，参与合成长链脂肪酸，11CAC可用于脂肪酸合成增加的肿瘤诊断如肾癌、前列腺癌、胶质瘤等肿瘤PET诊断显像[36-40]，且对术后早期复发的前列腺癌诊断阳性率高于18F-FDG PET显像；肝癌是全球病死率较高的肿瘤[41]，诊断主要依靠影像学，包括CT、MR、18F-FDG PET显像，但原发性肝癌中18F-FDG被广泛摄取，灵敏度降低，且在分化较好肝细胞癌中，葡萄糖-6-磷酸酶活性增高，使18FFDG脱磷酸化，PET显像假阴性率达到40%～50%。脂肪酸显像剂11C-AC因参与三羧酸循环进行有氧代谢而被肿瘤细胞摄取，利用11C-AC联合18F-FDG PET显像可以提高肝癌的诊断效率[40]。由于11C-AC半衰期较短，约为20 min[42]，11C-AC PET显像仅适用于有加速器的医院。18F-氟代丙酸（18F-FPA）是11C-AC的类似物，半衰期长，约为2 h，在肝细胞癌中18F-FPA摄取高于11C-AC，且在18F-FDG摄取低，FAS表达高的肝细胞癌中，18F-FPA摄取明显增高，因此18F-FPA联合18FFDG显像可提高肝细胞癌诊断阳性率[43]。有研究发现18F-FPA在区分纤维肉瘤和炎症小鼠模型中较18FFDG更有潜力[44]。18F-氟代特戊酸，乙酸盐类似物，因能参与脂肪酸合成代谢，在EMT6乳腺癌小鼠模型表现为肿瘤组织高摄取而骨骼不摄取[45]，提示18F-氟代特戊酸成像具有评估脂肪酸从头合成的潜力。

3.2 抑制脂肪酸合成代谢

抑制肿瘤组织脂肪酸合成途径可以在一定程度上延缓肿瘤增殖能力[46]。目前研究集中在以脂肪酸合成关键酶为靶点，其中针对脂肪酸合成酶的抑制剂包括浅蓝菌素、C75、奥利司他及RNA干扰技术[46-47]。在乳腺癌和卵巢癌中通过RNA干扰抑制脂肪酸合成酶表达，可导致表皮生长因子受体2表达显著减低，进而诱导细胞凋亡[48]。浅蓝菌素是一种天然代谢产物，通过与脂肪酸合成酶中的β-酮酯酰合成区域内丝氨酸末端上的-SH基共价结合，形成羟基酰胺环使脂肪酸合成酶蛋白失活，从而不可逆的抑制内源性脂肪酸合成[49]。研究发现浅蓝菌素可通过抑制乳腺癌细胞内源性脂肪酸合成，诱导癌细胞凋亡从而抑制细胞增殖[50]，还可通过诱导凋亡抑制结直肠癌生长[51]；C75能明显抑制乳腺癌MCF7细胞小鼠模型中肿瘤的生长，且对正常组织无明显毒性[52]。乙酰CoA羧化酶抑制剂Soraphen A可阻断前列腺癌细胞脂肪酸合成，导致细胞死亡其变构抑制剂TOFA促进肺癌、结肠癌和前列腺癌细胞凋亡[53]；通过25-HC、Fatostatin和FGH10019等抑制剂抑制 SREBP 所引起的 SREBP-1及SREBP-2的靶基因表达降低在各种肿瘤细胞系中均抑制肿瘤细胞生长，在裸鼠体内实验也得到证实[54]。LY294002是PI3K抑制剂，可抑制SREBP-1c参与的PI3k-AKT信号通路中脂肪酸合成，进而抑制乳腺癌细胞增殖及侵袭能力[55]。

4 总结

脂肪酸合成代谢参与肿瘤发生发展的多个生物学过程，包括形成细胞膜骨架、能量存储、作为信号分子产生，参与细胞的许多重要功能等，并联合Warburg效应多种代谢方式进行代谢重编程，适应肿瘤的快速生长。因此，研究不同肿瘤组织中脂肪酸合成代谢的分子机制，并利用放射性核素标记脂肪酸及其类似物，发现脂肪酸显像在不同肿瘤中分布及显像特点，提高恶性肿瘤分子影像学诊断阳性及判断预后具有重要意义。