田 林，李玉娜，胡 啸，田卫卫，王 旭

滨州医学院附属医院核医学科，山东 滨州 256600

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重危害女性健康[1]。在我国，乳腺癌已居于女性恶性肿瘤发病的首位[2]。由于人们的生活习惯、周围环境及其他相关因素影响，我国乳腺癌的发病年龄日趋年轻化，并且我国女性乳房体积较小，乳腺腺体含量与西方国家女性乳腺腺体相比更高[3]。有研究表明，同一年龄组乳腺组织致密程度越高，罹患乳腺癌的风险越高，尤其是围绝经期及绝经后的女性[4]。因此，在致密型乳腺中要做到早期发现、早期诊断乳腺癌，以期达到早期治疗。目前，公认的乳腺癌筛查和诊断的首选影像学检查方法是乳腺X线摄影（DM），它可以早期检测乳腺癌从而降低患者死亡率[5]，但由于受组织重叠、致密腺体遮盖等影响，使其对致密型乳腺病变检出存在一定局限性。

1 乳腺分型

目前应用最普遍的乳腺分型方法是美国放射协会乳腺影像报告及数据系统（BI-RADS）分类，它将乳腺分为4型：乳腺内几乎全部为脂肪组织（纤维腺体少于25%）；乳腺内散在纤维腺体（纤维腺体25%～50%）；乳腺组织不均匀致密，可能使小的非钙化肿块被遮盖而不能被发现（纤维腺体51%～75%）；乳腺组织高度致密（纤维腺体超过75%）。最新版的BIRADS分类不再明确腺体组织的构成比例，而更强调了遮蔽效应，即由乳腺纤维组织的遮挡性强弱确定，并将后两类归为致密型[6]。

2 影像学检查方法在致密型乳腺中的应用

2.1 数字乳腺三维断层摄影（DBT）

DBT是一种三维成像技术，可以在短暂的扫描过程中，获得不同角度的三维图像，然后将这些数字图像重建出层厚约1 mm的三维断层影像。重建后的三维图像减少了组织重叠或结构噪声的影响，能更直观显示病变特征，提高致密型乳腺内病变的检出率[7-8]。

Zackrisson等[9]发现DBT筛查敏感性为81.1%（95%CI 74.2～86.9），DM敏感性为60.4%（95%CI 52.3～68.0）。一项大样本研究对198 881名年龄在40～74岁的女性进行筛查[10]，分析结果显示DBT和DM的总体召回率分别为8.7%和10.4%，在调整研究中心以及患者的年龄和乳腺密度后，DBT比DM的召回率下降32%。另有研究报道也证实，DBT可有效降低召回率[11-12]。与DM相比，DBT可显著改善致密型乳腺患者术前乳腺癌分期[13]。

DBT相对于DM成像技术，可以提高致密型乳腺中乳腺癌的诊断效能，降低召回率，减少不必要的活检。但是该检查曝光次数增多、阅片时间延长、需要大量的储存空间[14]，同时可能额外检出没有临床意义的病灶造成过度诊断[15]，这些不利因素对该技术在临床中广泛开展造成了一定的制约。现阶段DBT对检测局部微钙化的问题尚待解决。DBT对微钙化的检出优于DM，而在显示簇状微钙化方面，因为DBT只能显示局部钙化，不能反映全部，所以DBT仍需联合DM对乳腺肿块进行全面评估[16]。

2.2 超声检查

彩色多普勒超声利用超声仪将超声波发射到体内，人体组织对其产生不同声阻抗的反射和衰减，通过接收处理这些强弱不等的回声信号得到反映人体的声像图。高频超声通过多方位交叉扫描，减少了腺体对病变的遮蔽，可清晰显示乳腺腺体结构及病变组织。三维超声通过采集二维图像并进行模数转换后存储、后处理，然后得到三维图像，进而立体地显示肿块的大小、形态及其与周围正常组织的空间关系，弥补了二维超声的不足；彩色多普勒血流显像（CDFI）将平均血流速度以彩色显示，并将其叠加在二维图像上，能显示病变的血流信号，易于探测肿瘤新生血管情况，有助于肿瘤良恶性的鉴别诊断；超声弹性成像（UE）通过组织硬度鉴别乳腺病变的良恶性，组织硬度越大提示恶性可能性越高，恶性肿瘤组织内大量增生的纤维组织在一定程度上增加间质密度。因此，UE比临床触诊更具有客观准确性，从而减少了主观判断对诊断结果的影响，对于鉴别肿瘤的良恶性优于普通超声[17]。有研究提示，UE、CDFI对乳腺癌的诊断准确率分别为94.87%、82.05%，故UE比CDFI更适用于乳腺癌筛查。

超声提高了致密型乳腺中早期乳腺癌的检出率，但是仍存在缺陷，超声扫描视野小、对微小病变的敏感性低、假阳性率高、诊断结果受医生的个人经验影响。针对这一问题，Micro Pure成像技术得以问世，它采取特殊的信号处理技术，将图像背景“黑化”而使微小组织清晰显示出来。研究表明，Micro Pure成像和灰阶成像对微钙化灶的检出率分别为87%、53%[18]，因此，将传统超声与Micro Pure技术相结合可以提高对肿瘤微钙化的检出率。

2.3 MRI检查

MRI工作原理是人体位于静磁场中受到射频场的作用产生磁共振信号，然后经感应线圈接收信号，通过计算机的重建处理获得图像。MRI对软组织分辨力高，可进行断层及三维成像，因此可以使病灶定位更准确，并且具有多角度、多参数、多平面成像的优势，不受患者腺体密度和病灶位置的影响，对致密型乳腺病变的检出有一定优势。

目前临床常应用乳腺动态增强MRI（DCE-MRI）、弥散加权成像（DWI）等功能成像技术。DCE-MRI可以从形态学和血流动力学两方面分析和准确定位病变。DWI可以评估组织中水分子的运动情况，并提供有关肿瘤组织生物学特征的信息。近年来，一些研究表明DWI可有效区分良恶性病变，并提高乳腺MRI的特异性[19-21]。有研究提出了一种乳腺MRI快速检查法（AP），即仅读取首次增强减影及最大密度投影，他们认为在癌症筛查方面，这种仅用时3 min的快速检查法可与耗时21 min的常规检查法（FDP）相媲美[22]。同时，通过比较AP、AP+DWI、FDP在致密型乳腺中乳腺癌筛查的有效性发现，三种方案在乳腺癌诊断中的敏感性分别为92.9%、100%、100%，特异性分别为86.5%、95.0%和96.8%，AP的特异性显著低于AP+DWI和FDP。有研究也建议将AP作为乳腺癌筛查的标准方案[23]。总之，AP比FDP检查时间短、费用低、灵敏度高，因此AP对于筛查致密乳腺组织中乳腺癌是可行的，而AP联合DWI有助于提高乳腺癌的检出率和乳房筛查的成本效益，可能是更合适的筛查方案，但仍需要大量的临床研究来证明。近年来，磁共振氢质子波谱成像（1H-MRS）得以广泛应用，它作为唯一无创的方法可以从分子水平研究人体器官组织生化代谢信息，同时采集时间短、波谱分辨率高。MRS的分子基础是胆碱（Cho）参与细胞膜的合成、降解等过程，在乳腺恶性肿瘤内细胞增殖迅速，细胞膜合成速度加快，因此乳腺癌的胆碱及其代谢物含量明显增多（尤其是磷酸Cho峰）。1H-MRS以在3.2 ppm处是否检测到异常升高的Cho峰作为鉴别乳腺良恶性的参考依据。一项Meta分析显示，1H-MRS联合DCE-MRI可提高对乳腺癌的诊断效能，其对乳腺癌的诊断敏感度、特异度分别为95%、83%，结果均高于两者单独检查[24]。

此外，MRI对微小钙化不敏感，而微小钙化是诊断早期乳腺癌的有力依据，并且该检查假阳性率高，同时肾功能不全、体内有金属植入器械或幽闭恐惧症者不适合行MRI检查。因为乳腺X线摄影对钙化灶敏感，所以将两种检查方式相结合可以提高乳腺癌的诊断率，减少MRI对钙化敏感性低的影响[25]。

2.4 PET/CT检查

PET的原理是利用放射性显像剂（示踪剂）显示体内的生物代谢活动。PET/CT将PET分子功能显像与CT组织解剖结构成像进行同机融合，通过半定量指标标准摄取值（SUV）提高了诊断准确性。因为PET/CT从分子水平反映组织的代谢信息，所以其不受乳腺纤维腺体密度的影响。目前已经开发了多种显像剂，如代谢类、类固醇受体类、表皮生长因子受体类、细胞增殖类、氨基转运类、乏氧类等，可以更好地诊断不同类型的乳腺癌，从而实现个性化治疗。

2.4.1 代谢类18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）是最常用的PET显像剂，其利用正常组织与肿瘤组织FDG代谢差异对肿瘤进行诊断，尤其对乳腺组织较致密、重度纤维囊性改变、手术瘢痕及其他影像学检查不能明确诊断的早期乳腺癌患者，可发挥独有的诊断价值。临床实践表明[26]，18F-FDG PET/CT诊断乳腺癌的灵敏度、准确率、特异度分别为90.00%、90.32%和91.67%，均高于MRI，且与病理诊断结果相差不大，所以在乳腺癌早期诊断中PET/CT比MRI特异度和准确率更好。

2.4.2 类固醇受体类 大部分乳腺癌显示雌激素受体或孕激素受体阳性。在雌激素类似物中，16α-[18F]-17β-雌二醇（FES）是应用最广泛的生物标志物。研究表明，FES-PET对早期乳腺癌术前转移灶的预测效果良好[27]。类似地，针对孕激素受体的18FFFNP也被开发出来。18F-FES联合18F-FFNP是否能进一步提高对乳腺癌的诊断效率，仍需要大量的临床研究支持。

2.4.3 表皮生长因子受体类 20%～30%的原发乳腺癌患者会出现HER-2受体过度表达，并且预后较差。针对HER-2的靶向治疗药物，如曲妥珠单抗可改善HER-2阳性乳腺癌患者的生存率并减少转移灶。已经开发的111In-曲妥珠单抗、89Zr-曲妥珠单抗可以评估原发灶和转移灶的HER-2表达水平，并可以预测治疗疗效。

2.4.4 细胞增殖类 目前评估细胞增殖最常用的显像剂是3-脱氧-3-氟胸腺嘧啶（FLT）：它是胸胸腺嘧啶的结构类似物。研究显示，乳腺癌患者FLT摄取与Ki-67表达之间存在显著相关性。Ki-67是一种增值细胞相关的核抗原，可以准确反映细胞增殖活性。虽然肿瘤FLT的摄取率低于FDG，但在预测化疗反应中起重要作用，并且炎症中18F-FLT不浓聚，可以避免18F-FDG在炎症中浓聚产生的假阳性结果[28]。而在骨髓和肝脏高增值组织中FLT高摄取可能会对乳腺癌患者分期产生影响，限制了其在临床上的应用。

虽然针对乳腺癌的诊断研究出了数十种PET分子探针，但18F-FDG仍然是临床最常用的显像剂，而它并不能代表肿瘤代谢的所有方面；其他几种示踪剂的安全性、靶向性、合成方法、图像质量、成本效益，也是亟待解决的问题。此外，PET/CT检查费用高、辐射剂量大，不适用于常规检查。PET仪器空间分辨率低（大部分为5～8 mm），对＜1 cm的小病灶常出现假阴性。相较于PET/CT而言，PET/MR对微小病变具有更高的敏感性。Botsikas等[29]对80例乳腺癌患者进行的一项对照研究发现，PET/CT和PET/MR对乳腺癌的分期无明显差异，但后者对发现微小病变和骨转移更敏感。

2.5 BSGI检查

BSGI是从乳房闪烁扫描的成像模式发展而来的一种新的功能性成像技术，与传统的γ相机相比，具有小视野和分辨率高的特点，且不受乳腺密度、肿瘤分级及肿瘤大小影响[30-31]。

BSGI使用99mTc-MIBI作为显像剂，它是一种亲脂性阳离子化合物，对肿瘤的摄取受血管生成、局部血液灌注及线粒体膜电位等影响。线粒体密度反映了细胞的增殖活性，因此快速增殖的恶性细胞比正常细胞摄取更多的放射性示踪剂[32-34]。一项包含24例乳腺疾病的研究[35]显示，BSGI检测乳腺癌的敏感度为88%（95%CI 0.64～0.99），特异度为86%（95%CI 0.42～1.00），而且乳腺密度增加不会对敏感性产生不利影响。研究表明，BSGI与X线、超声相比，BSGI在筛查致密型乳腺病变中显示出更高的敏感性和特异性[30, 36]。一些研究发现，BSGI比MRI更具特异性而不影响灵敏度[37]。

BSGI对致密型乳腺中乳腺癌的敏感性和特异性均较高，但99mTc-MIBI作为非特异性显像剂，一些良性病变（较大的纤维腺瘤、脂肪坏死、炎性病变等）也会摄取，此时可以综合乳腺超声、DM检查进行良恶性的鉴别。此外，BSGI是平面显像，病灶的确切位置定位不足，当病灶位于乳腺外侧份时，摄取强度被低估[38]。

2.6 光声成像（PAI）

近年来备受研究人员关注的乳腺诊断方式是光声成像技术，其成像原理是在脉冲激光照射下，生物组织受热膨胀形成压力，产生一个超声信号，即为光声效应，接着探头上的超声换能器采集不同方向的光声信号，继而重建组织的光声图像[39]。由于体内不同发色团（例如血红蛋白，水，脂质和黑色素等）吸收光谱不同，可以用不同波长的光来区分它们，从而得到功能和代谢信息，并且其成像对比度高，不受致密型乳腺的影响。又因超声波在组织中的散射比光学信号弱2-3个数量级，所以在深部组织中空间分辨率高。PAI通过评估脱氧血红蛋白含量，对肿瘤新生血管显像，可以实现乳腺癌的早期检测。

PAI的成像模式有光声显微成像技术（PAM）、光声算层析成像技术、光声内窥成像技术、光声分子成像技术。有研究设计研发了乳腺PAM-03系统，并对22例乳腺恶性肿瘤患者进行的一项临床研究发现，在对肿瘤微血管的细节（如向心性血流、血管狭窄/中断）显示方面，该技术优于MRI[40]。

但PAI仍存在一些不足，如：探测器不可变形，在声源耦合时，需充满大量的耦合液；成像区域内激发源能量分布不均匀；扫描时间长。但已有学者开发了一体化光声成像系统来解决此类问题，并进行了离体的乳腺肿瘤成像实验。他们采用柔性探测器，使探测器与样品紧密接触，因此只需涂抹少量耦合液；并利用光纤束将激光均分成64束，实现大视场光声成像，改善传统的光强分布不均现象；其拥有384通道并行数据采集系统，有效缩短了成像时间[41]。如何在临床中应用该系统，用于乳腺肿瘤筛查，也成为今后发展的方向。

3 小结

综上所述，多种新技术的应用可以提高致密型乳腺内病变的早期检出率，为临床乳腺疾病诊疗工作提供更准确的影像信息。与X线摄影相比，DBT能提高致密型乳腺中乳腺癌的诊断率；超声新技术的应用也有助于致密型乳腺病变的检出，且其成本低，可广泛用于人群；MRI快速检查法有助于筛查致密型乳腺内乳腺癌，而联合DWI是否优于单独诊断，仍需进一步研究。相对于传统的影像学检查方法而言，核医学在致密型乳腺内病变的检出中越来越有优势，随着放射性核素分子显像技术的发展，研发针对乳腺癌的高特异性显像剂将成为主要趋势。光声成像作为一种新兴的混合成像方式，凭借高灵敏度、高成像对比度、非电离辐射等优点，使其在临床中乳腺筛查方面受到更多的关注。PAI比超声具有更好的成像对比度；比MRI成本低、成像速度快、对比度高，更益于推广。但是每种检查方法都有各自的优势及局限性，针对致密型乳腺的人群，如何选择合适的筛查方法获得更准确的影像信息是临床医生要关注的问题。