郭凡 孙大强

肿瘤和缺血性心脏病在世界范围内都是致死率很高的两种疾病，其中肺癌发病率(11.6%)和死亡率(18.4%)居全球癌症首位[1]。世界卫生组织2016年公布的全球前10位死亡原因中缺血性心脏病居首位，且发病率逐年升高。这两种疾病的发病年龄相近，有着共同致病因素，肺癌合并冠心病的检出率越来越高。

一、冠心病合并肺部肿瘤治疗策略的选择

近年来肺癌的治疗有多种方法，如放化疗、靶向治疗和免疫治疗。但对于早期肺癌，尤其是肺癌中最常见的非小细胞肺癌，外科手术仍是提高病人5年生存率的最好治疗方法。合并冠心病的病人行手术治疗，围术期容易发生心脏不良事件[2]。据2014年欧洲心脏病学会ESC指南报道，全球范围内非心脏手术的总并发症发生率7%～11%，病死率0.8%～1.5%，高达42.0%是由于心脏并发症引起的[3]。针对肺癌合并冠心病的治疗策略，早期多为先行体外循环下心脏冠状动脉转流术(coronary artery bypass grafting，CABG)重建心肌血供，待病人恢复后二期再行肺癌根治术。近年来经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)和非体外循环的开展与应用使其有了新的治疗方法。

1.先行PCI后，再行肺癌根治术：重建心肌血供有两种方法， PCI和CABG。微创治疗尤其利于行二期肺癌根治术后病人围手术期的咳嗽排痰，可降低术后肺部感染发生率。但植入支架会导致血管内皮机械性损伤，加上金属支架暴露于血液中，增加了局部血栓形成的机会从而易导致再狭窄的远期并发症。在支架被内皮化之前，要求连续使用抗血小板药物阿司匹林加氯吡格雷联合治疗，这个过程大约需要4周至3个月的时间，而再狭窄率较低的新型药物洗脱支架，则需要更久(1年)时间才能完成内皮化过程[4]。因此，指南推荐支架植入术后3个月内最好不要施行择期手术[5]。这会推迟肺癌病人接受限期手术治疗的时间，增加肿瘤细胞增殖和转移的风险。有报道显示，支架植入后2周行胸腔镜下肺癌根治术术中及围术期并未出现心脏不良事件，但是抗凝药物的持续应用致使凝血时间延长，导致术中渗血，术后胸腔引流量以及拔管时间延长[6]。即使术中以及围术期的心脏不良事件发生率并未显著提高，但也不得不考虑因抗凝治疗术中的出血风险与术中止血难度的提高。同时，肿瘤导致的高凝状态以及肿瘤化疗药物的使用同样也会促使血栓形成[7]，从而影响支架的通畅率。这种治疗手段对同时患有冠心病的肿瘤病人来说是矛盾的。

2.冠脉搭桥术后，再行肺癌根治术：相比PCI，CABG更适合严重冠心病。CABG术后恢复期同样会致使推迟肿瘤治疗的时间。CABG后行肺癌根治术，面临着承受短时间内行两次开胸手术的创伤，鉴于合并两种疾病的病人年龄偏高，全身情况不一定能接受两次较大的手术，分阶段手术也存在危险性。同时，两次手术也会造成两次全麻从而增加麻醉风险，导致较高治疗费用，较长住院时间。

3.同期行手术治疗：20世纪80年代，报道了第一篇有关同期行冠状动脉搭桥术和肺部切除术的报道[8]。 早期非体外循环技术与外科技术尚未成熟应用之时，同期手术存在风险。有报道显示分阶段与同期手术的远期生存率差别不大，但是同期手术的围术期死亡率却要高得多。考虑到应用于冠脉搭桥手术中的体外循环技术会影响到病人的免疫系统，从而可能增加肿瘤细胞的增殖和扩散风险，这使得这一术式在早期存在着很大的争议。随着非体外循环下心脏搭桥手术(off-pump CABG，OPCABG)的发展和外科技术水平的大幅度提高，越来越多的外科医生尝试行同期手术治疗，并逐步将非体外循环技术应用到同期手术过程中。近年来，同期手术的远期生存率越来越高，5年生存率从早期的34.9%提升到67%[9]。可见，对于合并冠心病和肺癌的病人，同期手术是一种可选择的治疗方法。

二、同期手术的方法选择

1.体外循环与不停跳冠脉搭桥的选择：体外循环技术是行心脏手术的传统支持手段。体外循环有以下弊端：(1)激活炎性因子反应系统从而破坏人体内环境的稳定；(2)影响机体的免疫功能，抑制细胞和体液免疫反应，影响自然杀伤细胞的活性，对于癌症病人，有可能加快肿瘤细胞的增殖和扩散；(3)微循环再灌注损伤可能会对术后各个系统的器官功能障碍发展产生一定的影响[10]；(4)通过导致内皮细胞损伤，炎性介质释放等机制加重对肺部的损伤，导致肺水肿，从而使得术后机械通气时间延长和肺功能恢复减慢。非体外循环下不停跳搭桥技术越来越成熟，相比体外循环可以减少这些影响。近年来的文章多侧重于研究非体外循环下行同期手术[11-12]，但不是所有病人都适合非体外循环技术，还需根据每位病人自身情况来进行选择。

2.手术切口的选择：OPCABG传统的标准手术入路是经胸骨正中入路，肺部肿瘤切除术传统的标准手术入路是经患侧后外侧切口进胸。行同期手术的病人最开始多为行胸骨正中切口搭桥后转侧开胸切口再行肺癌根治术，此类切口可以行彻底的淋巴结清扫，清楚暴露肺门结构，降低术中出血风险，但是一次手术两个切口，创伤较大，在两部分手术之间要变换体位，术后并发症多。单一行胸骨正中切口会对术后肺功能恢复有一定优势，可以减小创伤及术后疼痛感轻。目前看，经胸骨正中切开对于肺部肿瘤根治术来说视野显露确实存在一定的难度[13]，尤其是左下叶切除术，技术要求较高，而对于右肺和左肺上叶切除，通过这种切口完成手术则更容易实现。随着外科技术和手术器械的不断改进，正中切口进行各个肺叶的切除已逐步被接受。但是有人质疑胸骨正中切口会不会影响肺部肿瘤，特别是纵隔淋巴结清扫的切除范围[14]，进而影响病人的远期生存。为了完成淋巴结的彻底清扫，马旭晨等[15]建议搭桥完毕后心包关闭前，经升主动脉与上腔静脉间隙，右肺动脉下方打开心包后壁后，显露支气管隆突清扫第七组淋巴结。孙江滨等[16]采用胸骨正中切口联合腋下小切口的入路，既提供了清晰的手术视野，又避免了侧开胸切口的疼痛。随着胸腔镜手术(VATS)技术的广泛应用，目前已有部分中心在完成正中切口CABG后变换体位完成VATS肺癌根治术[17]，这也是一种新的选择。

3.手术顺序：手术顺序取决于病人的情况和是否启用体外循环。在使用体外循环时，应先完成肺癌根治术再行体外循环下冠状动脉搭桥术，因为如若冠脉搭桥先行，则处理肺部时不得不面对体外循环带来的出血，免疫抑制以及可能出现的肿瘤扩散风险。若病人术前评估可耐受非体外循环下心脏搭桥，则建议先行搭桥后再行肺癌根治术，原因有两点：(1)降低肺癌根治术中心脏不良事件的情况，保证心肌供血。(2)冠状动脉旁路移植是I类切口，肺部肿瘤切除术为Ⅱ类切口，在打开胸膜时破坏了纵隔的无菌环境。一旦发生胸腔感染后果很严重，先行搭桥术后再行根治术。术前未获得组织学确诊的病人，则建议先行肺叶病变组织的局部切除或穿刺送快速冰冻病理，再行冠脉搭桥术，待冰冻病理回报确诊后，行肺癌根治术[15]。

4.淋巴结清扫：准确而完全地清扫淋巴结是非小细胞肺癌病人长期生存的重要参数。但关于早期肺癌淋巴结的清扫方式还有很大争议，目前我国肺癌根治术无论分期，均以系统性淋巴结清扫为主，但清扫范围大势必会造成更大的手术创伤，尤其在某些视野暴露不佳的情况下，易引起术后并发症。正中切口的同期手术就存在这样的问题，特别是对于术中清扫隆突下淋巴结时。日本国立癌症中心的一项非小细胞肺癌淋巴结转移规律的研究在分析了504例pN2上叶且肿瘤直径<5 cm的病人后建议，在临床工作中若为上纵隔淋巴结术中冰冻病理诊断阴性的非小细胞肺癌上叶病人，则可能不需要进行隆突下淋巴结的清扫[18]。Ishiguro等[19]比较对于可切除的非小细胞肺癌病人行系统性淋巴结清扫和选择性淋巴结清扫的5年总体生存率为71.9%和76%。考虑到同期手术胸骨正中切口隆突下淋巴结暴露困难的情况下过度清扫会增加并发症产生的风险，而接受此同期手术的病人几乎都为临床早期病人，术前行增强CT或PET-CT示纵隔淋巴结均无转移征兆，行彻底清扫隆突下淋巴结带来的收益与损失，需重新考虑。目前，大部分对于同期手术的研究都坚持彻底清扫淋巴结的原则912，但是我们认为在一定的情况下，彻底清扫隆突下淋巴结与远期预后的影响还需要进一步研究。

三、行同期手术的适应证

该术式创伤较大，要在术前全面评估病人的一般情况。结合本中心行同期手术的经验总结其适应证为：(1)符合行心脏搭桥指征；(2)临床早期周围型肺癌(无N2淋巴结转移、无远处转移)肿瘤未突破脏层胸膜；(3)身体情况良好，肺功能FEV1实测值/预计值>40%，心功能要求射血分数>45%，无严重基础疾病。

四、肺叶切除术中注意事项

术中应注意以下几点：(1)注意保护冠脉血管桥并尽量减少对心脏和肺组织的强力挤压和牵拉；(2)肺门组织显露的便利性：上叶>下叶，右肺>左肺；(3)切除上叶时单向式更方便，切除下叶时如果能够先松解下肺韧带、切断下肺静脉，有助于更好地经叶间裂显露肺动脉下叶分支，可以更安全、便利地处理动脉血管；(4)正中切口游离显露左肺动脉分支时受左侧支气管遮挡、显露右肺支气管分支时受右肺动脉遮挡，要注意主干和分支的关系，避免误伤；(5)内镜切割缝合器(ENDO-GIA)的使用让手术更加便利、减少术中出血的风险；(6)正中切口可以经肺门前方显露隆突下淋巴结，尤其在上叶切除后，更为方便；(7)手术结束前充分止血可以避免或减少术后二次开胸止血的风险，术后早期抗凝不增加术后二次开胸止血的风险。

五、同期手术的安全性与远期生存情况

同期手术的5年生存率64%～67%[9，12]，而非小细胞肺癌术后5年生存率Ⅰ期为60%～80%，Ⅱ期为40%～60%，Ⅲ为6.7%%～20.8%[20]。目前多数报道中，同期手术的肺癌病人的临床诊断基本为早期，所以与只单纯行肺癌根治术而无CABG的病人相比5年生存率非常可观。然而最近的一篇报道同期手术的5年生存率只有47.9%[12]，推测由于该人群中入组ⅢA期病人(26%)较多，所以导致生存率偏低。总体来说由于这些研究的样本量偏小，观察时间跨度较长，在这期间都存在着外科技术的更新所导致的选择偏倚。所以同期手术的远期生存还需要进一步观察。

接受同期手术病人死亡原因大部分是因肺癌转移或复发，一小部分是因为脑血管意外或化疗相关并发症而死亡，因为心脏不良事件死亡极少。可见，同期病人的远期生存主要由肿瘤本身决定。我们将此同期术式与同一时间段内单纯行肺癌根治术的病人相对比，同期手术组病人无术后90天死亡，两组病人远期生存无明显差异，相关内容的文章将于近期发表。

值得注意的是，肺癌病人术后也许会接受针对肺部肿瘤的放化疗等辅助治疗，放化疗与发生缺血性心脏病的风险之间存在关联[21]，考虑术后化疗使用的某些抗肿瘤药物会导致体内出现高凝状态，从而可能对血管移植物造成一定的影响。同时化疗药物与用于冠心病的他汀类药物存在相互影响，紫杉醇可能会干扰辛伐他汀代谢的关键通路[22]。放化疗对于冠脉搭桥术后病人的影响还需进一步研究。

六、展望

在严格掌握适应证的前提条件下，由技术成熟的外科团队操作，目前针对冠心病合并肺部肿瘤病人，非体外循环下冠脉搭桥同期肺叶切除术可以作为一种较为安全的外科治疗方式。受病例数量影响，这种术式对病人的远期生存的影响还并不确定。随着胸腔镜技术发展、机器人手术的应用，可以预见不久的将来肺癌并存冠心病病人的外科治疗方式还会有向更加微创的方向转变。在迎接新技术的同时，仍有一些问题亟待解决，比如影响接受该术式病人远期生存的因素有哪些、对于精准选择手术适应证、隆突下淋巴结清扫技术如何改进等，这些问题还需要我们去进一步探索。