傅睿 钟文昭

Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)是一类高度异质性的疾病，其预后有较大差异。第八版肺癌TNM分期将Ⅲ期NSCLC分为ⅢA、ⅢB、ⅢC，其5年生存率分别为36%、26%和13%[1]。Ⅲ期NSCLC的诊疗涉及呼吸内科、肿瘤科、胸外科、肺外科、放疗科、病理科、实验室、放射科、核医学科等多学科范畴，可选择的治疗方案包含手术、化疗、放疗、靶向、免疫等多种方式的排列组合。因此，Ⅲ期肺癌异质性最高、预后最不确定、争议最多，最需要多学科讨论。

笼统地划分，可以将Ⅲ期NSCLC分为Ⅲ期可切除和Ⅲ期不可切除。过去，可切除或不可切除的标准主要基于外科医生的独立判断，即技术上的定义，例如淋巴结的大小、和周围组织的间隙、是否融合等。也有针对Ⅲ期NSCLC的临床试验提出了基于生物学特征的不可切除定义[2]：(1)非鳞癌N2转移；(2)左肺鳞癌，超过第5/6组淋巴结的N2；(3)右肺鳞癌，超过4R组淋巴结的N2。随着人们对靶向和免疫治疗更精准的运用，对肿瘤生物学特性更深入的认识，今后可切除与不可切除的界限将更加多元化，将逐渐朝着手术技术结合个体化肿瘤生物学特征的新标准发展。不论是可切除还是不可切除，两者的治疗核心都是尽可能地做到根治以追求治愈的可能。可切除的主要以ⅢA期为主，大部分ⅢB和ⅢC为不可切除，其中ⅢA期的数量占据了Ⅲ期NSCLC的“半壁江山”[1]。外科在Ⅲ期肺癌的治疗地位不言而喻。

可切除的或潜在可切除的Ⅲ期NSCLC的治疗，通常是以手术为核心的综合治疗。其中，ⅢAN2期可进一步细分为4个亚组[3-4]：ⅢA1术前和术中未发现而术后病理确诊的N2淋巴结转移；ⅢA2术中发现N2淋巴结转移；ⅢA3术前检查(纵隔镜等淋巴结活检方法或PET/CT)发现单站或多站N2淋巴结转移；ⅢA4 bulky或融合固定的N2淋巴结。ⅢA1和ⅢA2在术前影像学评估中为N0，可进行根治性完全切除，具有直接手术的指征，术后根据病理类型、基因检测结果选择辅助治疗方案。ⅢA3和ⅢA4徘徊在可切除与不可切除之间，可进行多学科讨论以制定治疗方案。

因此，在治疗前合理运用影像学检查(如全身PET/CT，头颅MR，胸部CT，上腹部CT或超声，骨扫描等)和纤维支气管镜，超声支气管镜针吸活检术(EBUS-TBNA)等有创检查以全面评估Ⅲ期NSCLC的亚分期十分重要。淋巴结的转移与否直接影响整体治疗决策。N分期对Ⅲ期亚分期具有重要临床价值，当其他手段难以确定时，有必要采取纵隔镜或EBUS-TBNA进行诊断。

一、“太平洋”同步放化疗后免疫维持模式

不可切除的Ⅲ期NSCLC以放化疗为主，根治性放化疗能够为病人提供一定的潜在治愈机会，但是根治性放化疗后的后续治疗选择一直没有定论。Pacific，中文可译作“太平洋”或“温和的，平静的”。然而，Pacific研究引发的肿瘤学领域的重大变革与“温和平静”可不沾边。相反，它打破了传统治疗模式的固有思维，独具匠心地关注于同步放化疗后的维持治疗[5]。针对Ⅲ期不可切除NSCLC，2周期根治性放化疗结束后的42天内，给予1年的durvalumab巩固治疗，目前公布的结果显示，超过50%的病人在3年后仍存活[6]。当前，Pacific研究几乎确定了无法切除的局部晚期NSCLC的头把交椅，接受标准的含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展者，接受Durvalumab作为巩固维持治疗的精妙设计令人拍案叫绝，已公布的成绩十分亮眼，未来的总生存数据亦是可期。

二、“1+1”手术+辅助治疗模式

曾经，辅助化疗是ⅢAN2病人术后治疗的基本模式，毒性不小，收益不大。LACE荟萃分析证实，辅助化疗在Ⅲ期的绝对获益为5%[7]。现在，辅助靶向治疗在ⅢAN2期表皮生长因子受体(EGFR)阳性NSCLC病人的获益证据已然较为确切。在经历了BR19、RADIANT、SELECT等研究的曲折探索后，由中国多中心共同参与、历时8年完成的大型Ⅲ期随机对照研究ADJUVANT/CTONG1104研究，比较了术后辅助靶向和术后辅助化疗的优劣，率先证实EGFR-TKI的辅助治疗的毒副作用更低，显著提高无病生存期(DFS)，特别是N2人群获益明显[8]。同年，EVAN研究也得出了类似的结果[9]，两项研究均支持ⅢAN2期EGFR阳性NSCLC病人在根治性切除术后进行EGFR-TKI辅助靶向治疗。在刚刚过去的2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，ADAURA研究，以统治级的疗效结果获得了提前揭盲的机会。在经过完全手术切除的ⅠB/Ⅱ/ⅢA期EGFR突变NSCLC病人，既往接受或未接受术后辅助化疗，随机接受奥西替尼辅助靶向治疗或安慰剂治疗，其中约1/3是ⅢA期病人。结果显示，奥西替尼辅助靶向方案在各个亚组中均展现出优秀的疗效，显著延长了中位DFS，在ⅢA期病人中HR更是达到了惊人的0.12，降低了疾病复发或死亡风险。同时，ADAURA研究也部分回答了ADJUVANT研究留下的问题，即术后辅助TKI要用多久。现在看来，3年似乎比2年更加合适。实际上，在这部分ⅢAN2的病人中，外科根治性手术和EGFR-TKI辅助靶向是刚柔并济、互为表里的关系。手术不但明确了肿瘤性质、获取足够的组织得以评估肿瘤全貌、筛选出可能从辅助治疗中获益的病人、让精准治疗成为可能，同样重要的是外科手术将肉眼可见的肿瘤进行根治性切除，降低了肿瘤负荷，直接使疾病得以缓解。辅助靶向承前启后，通过获益人群的精准定位，以更低的毒性对体内可能存在的微小残留病灶(MRD)进行清除，延缓了疾病的复发进展。

三、“夹心饼”新辅助+手术+辅助模式

在临床实践中，除了辅助治疗，新辅助治疗也是Ⅲ期NSCLC的可选策略。国际肺癌联盟(IASLC)的多学科工作小组曾在《Journal of Thoracic Oncology》上讨论总结肺癌新辅助治疗的优势：它能够更早地针对转移灶进行治疗，切除的标本能够全面评估新辅助治疗后未清除的残留细胞及肿瘤微环境，提供了额外的时间窗进行术前戒烟、发现未检测到的转移灶和其他手术禁忌证以避免无效手术[10]。然而，与辅助化疗类似，新辅助化疗对比单纯手术的生存获益也十分有限，发表在《Lancet》上的Mate分析显示，5年生存率仅改善了5%[11]。2019年由全国17个中心参与的EMERGING/CTONG 1103研究，为EGFR-TKI新辅助治疗增添了有力的证据。新辅助厄洛替尼靶向治疗对比化疗能带来54.1%的客观缓解率(ORR)，高于化疗组的34.3%，将无进展生存期(PFS)延长至21.5个月，显著优于11.9个月的化疗组，疾病进展风险改善近60%[12]。与此同时，新辅助靶向治疗的R0切除率和淋巴结降期率更有优势，围术期并发症两组相当，手术难度的提升如肺门结构纤维化等也在可接受的范围内。与此同时，仍需要解答的问题也不少，包括新辅助靶向治疗时长、术后辅助治疗方案选择与时长、能否针对其他靶点例如间变性淋巴瘤激酶(ALK)开展术前诱导的临床转化性研究。

免疫治疗在晚期的抢眼表现也让研究者有兴致将其迁移至局部晚期。理论认为，免疫治疗激活自身的免疫系统，识别和记忆肿瘤抗原，形成“自体疫苗”，诱导抗肿瘤免疫反应。在术前肿瘤负荷更高，抗原库更复杂的情况下应用免疫治疗，更有利于发挥免疫系统监视和杀灭肿瘤细胞的作用[13]。目前，各大公司都以不同的方案，或单药或联合，瞄准早期-局部晚期部署新辅助免疫临床试验。最早的CheckMate159研究，以nivolumab(纳武利尤单抗)单药新辅助免疫治疗的初步探索结果，20例完全切除的病人中有9例(45%)达到病理显著缓解(major pathological response，MPR)，不良反应可耐受，术前免疫治疗成功诱导了外周血中新抗原特异性T细胞克隆扩增[13]。NADIM研究针对ⅢA期NSCLC病人，术前予nivolumb+紫杉醇+卡铂3周期新辅助治疗，达到了83%的MPR和71%的pCR(pathological complete response)[14]。亮眼的结果支持了在潜在可切除的Ⅲ期病人中进一步探索新辅助免疫联合化疗的价值。LCMC3研究入组了101例ⅠB～ⅢB期可手术NSCLC病人，包括8例驱动基因(例如EGFR，ALK)阳性的病人，术前接受2周期atezolizumab(阿特珠单抗)，90例最终接受了手术。在排除了驱动基因阳性(均无MPR)的病人后，MPR率达到18%(15/82)，包括4例pCR[15]。LCMC3研究的重大意义在于比起那些小样本量的单臂研究，它的样本量更大，并且入组了驱动基因阳性的病人，使我们能更加理性地看待新辅助免疫治疗，更加合理地筛选可能获益的人群。MK3475-223研究是一项正在开展的新辅助pembrolizumab(帕博丽珠单抗)应用于ⅠB～ⅢA期可手术NSCLC的I期研究，初步取得了40%(4/10)的MPR[16]。有趣的是，该研究提示最后一次pembrolizumab治疗到手术的治疗间隔更长可能对应更高的MPR率。

随着相关研究结果的陆续公布，局部晚期NSCLC的治疗似乎正处在一个新的时间节点——“新辅助免疫时代”。这一时代下有着太多问题值得深入探究：新辅助免疫的毒副反应程度，对手术的延迟，免疫-手术的间隔，新辅助免疫对手术难度的提升是否可接受，术后的维持治疗的方案与时长，如何确定获益人群与最佳生物标志物[例如PD-L1染色强度或TMB(tumor mutation burden)]，能否预测MPR率或者最终疗效，肿瘤基因变异、ctDNA、治疗后肿瘤微环境中免疫细胞的改变、外周血免疫细胞亚群等在免疫疗效的预测价值，影像学RECIST标准能否准确评估新辅助免疫治疗的疗效，如何平衡影像与病理学评估的一致性和差异性，MPR的测量标准如何统一和推广，MPR与DFS(disease free survival)和OS(overall survival)相关性的前瞻性研究证据。

Ⅲ期肺癌是早期与晚期肺癌之间的“十字路口”。早期肺癌延迟治疗可能发展为Ⅲ期，Ⅲ期经过规范化、精准化治疗有望逆转为Ⅰ～Ⅱ期，进而借助手术实现根治。Ⅲ期NSCLC是否可手术切除，过去这一界线的划分是基于外科医生的技术性独立判断，今后大趋势是转变为手术技术结合个体化肿瘤生物学特征的新定义。NSCLC的规范诊疗离不开规范的多学科讨论，否则容易出现强势学科压制弱势、主观偏见、过度治疗或治疗不足等不合理行为，例如在早期过度应用辅助治疗，局部晚期放化疗得不到重视，晚期初治时就使用二线或三线方案等。随着更多针对Ⅲ期NSCLC的研究结果出炉，外科医生在除了把手术做漂亮的同时，也需要思考如何进行跨学科的学习和探索性的研究。目前，全国各地都陆续建立了针对Ⅲ期NSCLC的多学科诊疗制度，希望通过合理的治疗，最终使病人获得最大的收益。