陈雨婷, 陈小红

(中山大学附属第一医院皮肤科，广东 广州 510080)

皮肤B细胞淋巴瘤(cutaneous B-cell lymphomas，CBCLs)是指以皮肤损害为原发或主要表现的B细胞淋巴瘤，约占皮肤淋巴瘤的20%～25%，属于结外非霍奇金淋巴瘤[1-2]。本文从皮肤B细胞淋巴瘤的分类、临床表现、组织病理、免疫表型、遗传学特征、治疗和预后进行综述。

1 皮肤B细胞淋巴瘤分类

2005年WHO-EORTC将皮肤B细胞淋巴瘤分为：①原发性皮肤边缘区淋巴瘤(primary cutaneous marginal zone lymphoma，PCMZL);②原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤(primary cutaneous follicle-center lymphoma，PCFCL);③原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型(primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type，PCDLBCL-LT);④原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，其他型(primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma,other，PCDLBCL，other),包括血管内大 B细胞淋巴瘤(intravascular large B-cell lymphoma，IVLBCL)[1]。PCMZL属于黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤), PCFCL及PCDLBCL-LT是独立疾病。PCDLBCL(other)是指包括以皮肤为首发表现且不能归类为PCDLBCL-LT或PCFCL的弥漫大B细胞淋巴瘤，尚无准确的临床诊断标准，为避免混淆，2018年 WHO-EORTC分类中不再包含PCDLBCL(other)，对少数不能归类为PCDLBCL-LT或PCFCL的病例，可诊断为原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，NOS(非特殊类型)。2016年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类将EBV阳性皮肤黏膜溃疡(EBV+mucocutaneous ulcer，EBVMCU)从EBV相关淋巴组织增殖性疾病中独立出来，在2018年WHO-EORTC中列为皮肤B细胞淋巴瘤的暂定类型[3-4]。

2 PCMZL

2.1 疾病概述及临床表现

PCMZL约占CBCLs的25%～30%，平均发病年龄为55岁，男性发病率略高于女性，表现为好发于躯干和上肢的孤立性或多发性红棕色丘疹或斑块，皮疹容易复发，较少扩散至皮外部位[2-3,5]。

2.2 组织病理、免疫表型及遗传学特征

PCMZL病理可见真皮或皮下肿瘤细胞呈结节状或弥漫性浸润，无表皮受累，肿瘤细胞由小到中等大小的B淋巴细胞组成，其间混有浆细胞样淋巴细胞和浆细胞。肿瘤细胞表达CD20、CD79a及Bcl-2，而Bcl-6、CD10和 CD5阴性。浆细胞样淋巴细胞表达单型性免疫球蛋白轻链κ或λ，以κ链多见，当二者的比例达到5 ∶1～10 ∶1之间时，具有诊断意义[2,5]。

PCMZL存在免疫球蛋白重链(IgH)基因克隆性重排。目前认为IgH/MALT1 t(14;18)(q32;q21)易位及BIRC3-MALT1 t(11;18)(q21;q21)易位与PCMZL相关，这些基因易位能够将IgH与融合基因伴侣结合起来，既能促进细胞增殖又能抑制细胞死亡[2,5]。Maurus等[6]研究发现63.2%的PCMZL可发生FAS基因变异，有助于在分子水平上与假性淋巴瘤鉴别。

2.3 鉴别诊断

PCMZL需与皮肤B细胞假性淋巴瘤鉴别，后者有明显诱因，包括节肢动物叮咬、疫苗接种、针刺和纹身染料等, 通常表现为面颈部单发的肤色或红色斑块或结节，呈自限性，病理可见中小型B淋巴细胞为主的多种细胞增生，反应性生发中心常见，无单型性免疫球蛋白轻链表达[7]。

3 PCFCL

3.1 疾病概述及临床表现

PCFCL是CBCLs最常见的类型，约占60%，平均发病年龄为59岁，男性多见，临床表现为好发于头颈部及躯干的孤立性或多发性红色结节或斑块，皮疹复发及皮外扩散少见[2,8]。

3.2 组织病理、免疫表型及分子遗传学特征

PCFCL病理可见真皮或皮下肿瘤细胞浸润，呈滤泡性、滤泡性-弥漫性或弥漫性生长模式，几乎不侵犯表皮。肿瘤细胞通常由中心细胞和数量不等的中心母细胞组成，其间混有T淋巴细胞。肿瘤细胞表达CD19、CD20、CD79a及Pax-5，同时表达B细胞生发中心标记物Bcl-6，少数可表达CD10。与PCDLBCL-LT不同, 多数PCFCL病例中Bcl-2、MUM-1、FOXP1、MYC及IgM呈阴性。肿瘤性滤泡中心表达单型性免疫球蛋白轻链κ或λ[2,9]。

PCFCL存在IgH基因克隆性重排[2]。1p36缺失是滤泡性淋巴瘤最常见的遗传学异常，16.7%的PCFCL患者存在1p36缺失，少数PCFCL患者1p36缺失与获得性TNFRSF14突变共存，提示TNFRSF14突变在PCFCL的发生中起一定作用[10]。1%～40%的PCFCL患者存在t(14;18)易位[11]。

3.3 鉴别诊断

PCFCL和继发皮肤受累的滤泡性淋巴瘤(secondary cutaneous follicular lymphomas, SCFL)的皮损表现及病理特征相似，但后者多伴有皮外受累的症状，且常强烈表达CD10和Bcl-2, t(14;18)易位在PCFCL中也不常见，而在大多数 SCFL中都有发现。此外，SCFL中更常检测到1p36缺失[10-11]。

4 PCDLBCL-LT

4.1 疾病概述及临床表现

PCDLBCL-LT占CBCLs的10%～20%，平均发病年龄为76岁，女性多见，表现为好发于单侧或双侧腿部远端红色或紫红色的肿块或结节，其他部位占10%～15%，皮疹容易复发，皮外扩散常累及淋巴结[2,8]。

4.2 组织病理、免疫表型及遗传学特征

PCDLBCL-LT病理特点表现为真皮或皮下肿瘤细胞弥漫性浸润，无表皮受累，肿瘤细胞为中心母细胞样和免疫母细胞样，核大而圆，可见核分裂像。肿瘤细胞表达B细胞标记物CD20、CD79a及Pax-5，Bcl-2、MUM-1及IgM多呈阳性，Bcl-6可呈阳性或阴性，EBER呈阴性，一般不表达CD5和CD10。肿瘤细胞表达单型性免疫球蛋白轻链κ或λ[2,9]。

PCDLBCL-LT存在IgH基因克隆性重排[12]。Mareschal等[12]研究发现,PCDLBCL-LT最常见的突变基因包括MYD88 L265P、PIM1和CD79B，最常见的缺失基因包括CDKN2A/2B、TNFAIP3/A20、PRDM1、TCF3和CIITA，其它突变基因还包括与B细胞信号转导、NF-κB激活或DNA剪切相关的基因TBL1XR1、MYC、CREBBP和IRF4或HIST1H1E。该结果表明PCDLBCL-LT具有独特的、与NF-κB和B细胞信号通路中高度重复的突变热点，为使用B细胞受体的选择性抑制剂提供了理论基础。

4.3 鉴别诊断

PCDLBCL-LT需与老年人EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)进行鉴别，后者多见于老年男性，发病中位年龄为71岁，组织病理上可见肿瘤细胞由中心母细胞、免疫母细胞、HRS样细胞组成。老年人EBV阳性DLBCL肿瘤细胞除表达B细胞标记物CD19、CD20及CD79a外，与PCDLBCL-LT不同，常表达CD30且EBER呈阳性[2,13]。

5 EBVMCU

5.1 疾病概述及临床表现

EBVMCU是一种与高龄及医源性使用免疫抑制剂(甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、肿瘤坏死因子抑制剂)相关的B细胞淋巴增殖性疾病，好发于老年女性，平均发病年龄为80岁，表现为孤立的、轮廓清楚的溃疡，累及皮肤、口咽粘膜或胃肠道，最常累及口腔[14-15]。

5.2 组织病理、免疫表型及遗传学特征

EBVMCU病理可见由淋巴细胞、组织细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞组成的多形性浸润，异型的大B细胞分布其间，类似HRS样细胞，可见浆细胞样凋亡小体。肿瘤细胞表达CD20、CD79a、Pax-5、MUM-1、OCT-2、BOB1、LMP-1、CD30及CD45，EBER呈阳性，部分也可表达CD15[14,16]。

EBVMCU存在IgH基因克隆性重排[17]。Hart等[17]研究发现EBVMCU患者血液中EBV DNA检测均阴性(<1 000 copy/mL)，而80%的系统性移植后淋巴增殖性疾病患者检出EBV DNA，有助于二者相鉴别。

5.3 鉴别诊断

EBVMCU与经典型霍奇金淋巴瘤有相似的组织病理和免疫组化特征，特别是CD30/CD15阳性的HRS样细胞，但临床上经典型霍奇金淋巴瘤较少累及淋巴结以外的部位[18]。

6 IVLBCL

6.1 疾病概述与临床表现

IVLBCL是一种罕见的结外B细胞淋巴瘤，平均发病年龄为67岁。分为两种临床变异型：一种是经典型(西方型)，可累及多种器官，最常见的是中枢神经系统和皮肤；另一种是亚洲型，其特征是多器官衰竭和噬血现象等，少累及皮肤。大多数患者在诊断时常伴有全身性疾病以及精神状态的变化，约25%的患者病变可能局限于皮肤，表现为单发或多发、质硬的斑片、斑块或弥漫性毛细血管扩张，类似于毛细血管性红斑、紫癜或者脂膜炎[19]。

6.2 组织病理、免疫表型及遗传学特征

IVLBCL病理上表现为受侵犯组织中小血管及毛细血管内肿瘤细胞充塞聚集，部分可见纤维素性血栓，肿瘤细胞核大，胞质丰富，空泡状核，核仁明显、核分裂像常见。在同一IVLBCL患者中，受累血管可表现为不同生长模式，肿瘤细胞既可粘附于血管内壁也可呈游离状态。肿瘤细胞常表达CD19、CD20、CD79a、MUM-1/IRF4及Bcl-2，也可表达CD5、Bcl-6、CD10及CD23。肿瘤细胞表达单型性免疫球蛋白轻链κ或λ[19-21]。

IVLBCL存在IgH基因克隆性重排[20]。Schrader等[22]研究发现MYD88 L265P和CD79B Y196的突变在IVLBCL患者中的发生率分别为44%和26%，可能是IVLBCL潜在的致癌驱动因素。

6.3 鉴别诊断

IVLBCL累及皮肤时易被误诊为血管炎或脂膜炎，IVLBCL常合并全身症状及精神状态的改变，病变多局限在真皮深部脂肪层小血管内，取材时应深达真皮深部脂肪层，通过组织病理及免疫组化进行鉴别[22]。

7 皮肤B细胞淋巴瘤的治疗及预后

国际皮肤淋巴瘤协会(The Internation Society for Cutaneous Lymphoma,ISCL)和欧洲癌症研究与治疗组织(European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC)于2007年提出了除蕈样肉芽肿和Sézary综合征外的原发性皮肤淋巴瘤的临床TNM分期系统[23]。PCMZL和PCFCL属于惰性B细胞淋巴瘤，T1及T2期患者可手术切除、局部放疗或皮损内注射治疗(如IFN-α、糖皮质激素)，T3期患者可使用利妥昔单抗、放疗或化疗，发生皮外扩散应进行全身治疗。PCMZL和PCFCL的预后良好，5年生存率分别为98%～100%和95%～98%[24]。PCDLBCL-LT具有中度侵袭性，治疗首选R-CHOP方案(利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及泼尼松)，5年生存率可达65%～75%[2,25]。

EBVMCU通常呈自限性、惰性临床过程，单纯减少免疫抑制剂的使用可使医源性病例病情完全缓解[3]。Roberts等[26]研究认为持续性的EBVMCU需要积极治疗来防止疾病的发展，包括CD20和CD30定向抗体治疗、局部放疗、手术切除及全身化疗。IVLBCL具有高度侵袭性，病程进展快，预后较差，使用利妥昔单抗联合化疗方案后，3年总生存率可达60%～81%[27]。

8 结语

皮肤B细胞淋巴瘤是一组具有惰性和侵袭性的疾病，组织病理及免疫表型是淋巴瘤分类的关键，分子遗传学检测也可协助诊断。疾病诊断时应通过影像学和骨髓检测对全身受累状况进行评估，鉴别原发性皮肤B细胞淋巴瘤和系统性B细胞淋巴瘤继发皮肤受累，完成临床分期并指导治疗。惰性淋巴瘤主要进行局部治疗，侵袭性淋巴瘤首选利妥昔单抗联合全身性化疗。目前有关皮肤B细胞淋巴瘤生物学的许多方面仍知之甚少，对于侵袭性B细胞淋巴瘤，有必要进一步研究，以确定新的治疗靶点，建立更有效的治疗方案和改善患者预后。