邹克季 朱敏 洪道俊

1 临床资料

患者女，15岁，因“进行性四肢无力4年余”于2019年10月22日就诊于我院门诊。

患者11岁时开始感觉四肢无力，主要表现为与同龄人相比活动耐力差，易疲劳，活动约10余分钟，即必须停下活动进行休息。约1年后出现活动后胸闷气短，肢体酸胀感，休息半天后有好转，但肢体无力症状不能完全恢复，且肌无力症状进行性加重。近2年患者出现下蹲后起立困难，上楼梯需手扶栏杆，起床时需手撑床面，但是写字、持筷等手部活动不受影响。病程中患者无肌肉萎缩、无晨轻暮重、无饮食呛咳、无恶心呕吐、无头痛头晕、无肢体麻木、无皮疹、无肢体水肿。近1个月来患者出现反复出现咳嗽、咳痰，呈黄脓痰，伴发热，体温一般不超过38.5℃，胸闷症状加重，有时夜间不能平卧。在当地医院呼吸科给予抗炎祛痰等治疗，一直不能有效改善呼吸情况，故转来我院查寻呼吸无力原因。患者自此次急性病程以来，精神萎靡，进食少，夜间睡眠喘憋，大小便正常，体重无明显改变。

既往史：无外伤、手术等其他特殊疾病。自幼按计划进行免疫接种，无服用特殊药物史，也无特殊毒物接触史。父母非近亲结婚，家族内无特殊遗传病史，也无类似症状患者，否认其他遗传病。

体格检查：体温36.5℃，心率129次/min，呼吸23次/min，血压117 mmHg/80 mmHg，双肺呼吸音浊，闻及少量湿啰音，心律齐，各瓣膜区听诊未闻及杂音。神志清楚，言语清晰流利，记忆力、计算力、定向力、判断力及理解力等高级皮层功能检查未见明显异常。双眼视力粗测正常。双侧瞳孔等大正圆，直径约3.0 mm，直接及间接对光反射灵敏。双眼睑闭合力可，双侧眼球向各个方向运动正常，未及复视和眼震。角膜反射正常，双侧面部痛温觉无减退。双侧颞肌、咀嚼肌对称，咬肌力弱。双侧额纹、鼻唇沟对称。悬雍垂居中，双侧软腭上抬有力，咽反射存在。双侧转颈、耸肩力弱。无舌肌萎缩及震颤，伸舌居中。颈屈肌力4级。四肢未见明显肌萎缩，四肢肌张力减低，四肢远端肌力4+级，四肢近端肌力4级。双侧肢体及躯干痛温觉、位置觉、振动觉及运动觉正常。双侧肱二头肌腱反射、肱三头肌腱反射、桡骨膜反射减弱，双侧膝腱反射偏低，跟腱反射减弱。轮替试验正常，双侧指鼻试验正常，跟膝胫试验正常。双侧Hoffmann's征阴性，双侧Rossolimo's征阴性，掌颌反射和吸吮反射阴性，双侧Babinski's征和Chaddock's征均阴性。脑膜刺激征阴性。自主神经功能检查正常。

辅助检查：血常规显示白细胞 18.35×109/L（4～10×109/L），嗜中性粒细胞 14.24×109/L（2～7×109/L），其余正常。 血生化显示丙氨酸氨基转移酶62U/L（正常值0～40 U/L），天门冬氨酸氨基转移酶104.0 U/L（正常值0～40 U/L），肌酸激酶609.0 U/L（正常值 43～165 U/L），肌酸激酶同工酶 28 U/L（正常值0～18 U/L）；红细胞沉降率：25 mm/L （正常值 0～15 mm/h），C-反应蛋白：42.30 mg/L（0～5 mg/L）。 血培养、痰培养未见细菌生长。其他血血糖、同型半胱氨酸、凝血功能、血脂、电解质、降钙素原等均未见明显异常。甲状腺功能、乙型肝炎、丙型肝炎、风湿抗体、梅毒检测阴性。血气分析显示 pH：7.43 （正常值 7.35～7.45），pCO2:38 mmHg （正常值 35～45 mmHg），pO2:88mmHg （正常值 80～105 mmHg）。肺功能显示FVC占预计值71%，FEV1占预计值72%，FEV1/FVC正常，提示限制性通气，肺弥散功能正常。胸部CT显示左肺下叶见片状实变影，内见空气支气管征，右肺下叶及左肺上叶见单薄斑片状密度增高影，边缘模糊。纤支镜检查显示左肺下粘叶水肿，基底段可见脓性分泌物，右肺中叶粘膜充血水肿，较多脓性分泌物，余结构正常。心电图提示窦性心律不齐，大致正常心电图。心脏彩超显示心脏结构、血流及运动未见明显异常。腹部彩超显示肝脏、胆囊、脾脏及胰腺未见明显异常。运动神经传导速度正常。股四头肌肌电图显示强直样电位活动，见肌纤颤电位，运动单位电位正常或时限缩短，提示肌源性损害。双下肢肌肉磁共振检查显示双侧大小腿软组织对称，各肌群形态正常，未见明显异常信号影，肌间隙未见明显增宽或狭窄，皮下脂肪层信号正常，股骨及胫腓骨未见骨质破坏（图1A～D）。

病理检查：签署知情同意后，对患者的右肱二头肌进行活体组织检查。骨骼肌主要病理改变为部分肌纤维出现萎缩，肌纤维之间结缔组织增生，许多肌纤维内出现大量空泡 （图2A），MGT染色可见部分肌纤维空泡内沉积紫红色物质 （图2B），ORO染色显示这些空泡内无明显脂滴沉积 （图2C），PAS染色显示部分肌纤维的空泡内糖原沉积（图2D）。上述病理改变符合空泡性肌肉病的病理诊断标准，肌纤维空泡内出现PAS阳性物质，提示该空泡肌肉病由于糖代谢异常导致。

图1 患者双下肢肌肉核磁改变 双侧小腿肌肉未见萎缩、脂肪化（A，T1加权；B，T2压脂），双侧大腿肌肉核磁显示基本正常（C，T1加权；D，T2压脂）。

图2 患者肌肉病理改变 HE染色可见肌纤维大小不等，许多肌纤维内出现空泡结构（A），MGT染色显示部分肌纤维空泡内的沉积物质红染（B），ORO染色显示肌纤维内空泡无脂肪滴沉积（C），PAS染色显示肌纤维的空泡内物质阳性深染（D）。

基因检查：二代测序揭示了GGA基因上存在c.316C＞G和c.1793T＞C复合杂合突变。家系验证结果显示此两个杂合突变分别来自于其父母，符合常染色体隐性遗传规律。错义突变c.316C＞G导致氨基酸p.R106G突变，文献尚未报道该位点，根据美国医学遗传学与基因组学会（ACMG）发布的序列变异解释标准指南判定为意义未明，错义突变c.1793T＞C导致p.I598T突变，文献尚未报道该位点，根据美国医学遗传学与基因组学会（ACMG）发布的序列变异解释标准指南判定为很可能致病。患者外周血淋巴细胞滤纸片酶学检查显示酸性α葡萄糖苷酶活性为3.30 nmol/1h/mg，患者酶活性约为正常值的23.5%，明显偏低，提示酸性α葡萄糖苷酶缺乏症。因此，根据临床表现，病理改变特点，酶学检测，基因突变结果，该患者诊断为晚发型糖原累积病 II型（late-onset Pompe disease，LOPD）。

2 讨论

糖原累积病 II型 （GSDII），又称庞贝病 （Pompe disease），是一种因溶酶体酸性 α葡萄糖苷酶（GAA）缺乏而引起的罕见的常染色体隐性遗传病[1]，也是首个被发现的溶酶体贮积病[2]。由于GAA酶缺陷导致溶酶体内糖原分解障碍，导致糖原广泛沉积于多种器官，主要导致心肌和骨骼肌的细胞损伤，从而出现相应临床症状[3]。国际上新生儿的发病率约1/40000[4]，但存在种族及地区差异，目前国内尚缺乏全国性的流行病学调查。随着新生儿筛查的进行，大量的庞贝病患者被发现，在奥地利和台湾地区发病率分别为1/8684和1/17000[5-6]。2018年5月22日国家卫健委发布的第一批121种罕见病目录中，庞贝病是一个非常具有代表性的罕见病。

临床上根据发病年龄、受累器官和疾病进展速度，GSD II可以分为婴儿型（1岁以内）和晚发型（大于1岁）两类[7]。婴儿型体内酶活性通常完全缺失或小于正常值的1%，多数出生时就出现症状，表现为患儿出生时肌肉、心和肝内沉积大量糖原，心脏主要表现为心肌病，肌肉主要表现为肌张力过低和呼吸困难。未经治疗者多于1岁以内死于心肺功能障碍[8]。晚发型患者体内残余的酶活性较高，但多小于正常值的30%（2%～30%），酶活性大于正常值的40%者可不发病。晚发型GSDII又可以进一步分为青少年型（1～20岁以内）和成人型（大于20岁）[9]。青少年型体内GAA酶活性通常在2%～6%之间。成年型体内GAA酶活性可以波动在1%～29%之间，且成年型患者的残余酶活性和临床症状之间没有明确的关系。青少年型患者通常始发于下肢的近端无力，病情进展相对婴儿型偏慢，以骨骼肌症状为主，心肌症状较少，疾病进展情况最终结果取决于是否出现呼吸肌衰竭。成人型患者大部分时间无临床症状，但庞贝病属于进展性疾病，大部分患者最终丧失运动功能，多数死于呼吸衰竭[10]。本例患者在发病年龄上属于青少年型，但是酶的活性有23.5%，且临床上已经出现呼吸肌无力症状，支持晚发型患者的残余酶活性和临床症状之间没有明确的对应关系的观点。

GSD II的临床具有一定的异质性，特别是晚发型GSDII型患者。肌无力症状包括肌疲劳、肌肉痉挛、肢带型肌无力、面肌无力、中轴肌无力、呼吸肌无力。除了肌无力症状，还可以合并出现消瘦、舌体肥大、心肌病、脊柱畸形、胃肠道症状、二便障碍、听力障碍、认知障碍、脑血管病等多系统受累症状[11]。本例患者11岁开始出现近端肢体肌疲劳和肌无力症状，并在早期出现了呼吸费力、咳痰困难等呼吸肌无力症状，肌肉病理提示糖原沉积于细胞内，外周血淋巴细胞GAA酶活性只有正常值的23.5%，临床基本符合青少年性GSD II的特点。然而，该例患者没有出现肌无力以外的其他系统症状，可能和GAA酶活性残留相对高有一定关系。此患者呼吸肌无力症状出现相对过早过快，且存在反复的肺部感染症状，提示此类患者密切管控患者呼吸道感染至为重要。

GSD II患者的CK升高通常不会超过10倍，本例患者CK轻度升高，处于合理的范围内，然而约有5%的成年患者CK始终不会升高，给诊断带来一定困扰[4]。在肌源性损害的肌电图基础上出现强直样放电是糖原贮积症的电生理特点，本例患者即出现了典型的强直样放电，在疾病诊断初期为我们提供了方向[4]。有研究表明随着时间的推移，GSD II患者的肌肉磁共振可以出现选择性的脂肪变，特别是脊旁肌、大收肌、半腱肌、股二头肌长头易受累，而缝匠肌、股薄肌、股直肌相对保留[12]。然而，本例患者的肌肉磁共振并未看到类似的表现，可能与患者发病时间及肌肉受损程度相关。

GSD II患者肌肉活检发现空泡性肌病的空泡内出现大量糖原沉积，对该病的诊断具有重要价值，但是要注意和Danon病等空泡性肌病鉴别[13]。此外，该例患者要注意和重症肌无力，脂质沉积性肌病，杆状体肌病等鉴别，这些疾病也是以近端肌对称受累为主，临床症状具有一定的波动性，且都易累及呼吸肌。因此诊断方面要综合临床、电生理、肌肉病理、酶学，以及基因进行综合判断。成人型GSD II患者肌肉病理中仅约80%的患者可以发现空泡，因此单独依靠肌肉活检有可能导致漏诊[14]。酶活性测定简单快速，取材容易，血液、淋巴细胞，成纤维细胞或肌肉均可作为检测标本，是目前临床诊断常见的方法，也是作为新生儿筛查的方法[15]，对于早期发现庞贝病患者起到重要作用，且对判断病情发展和预后有一定的价值。本例患者GAA的活性约23.5%，超过了青少年型的6%上限，提示该患者预后可能好于一般的青少年型GSD II患者。GAA基因检测对GSD II患者的诊断价值毋庸置疑。自1988年GAA的基因克隆成功后，迄今为止已发现500余种GAA突变位点，其中374中为致病突变[16]，其中相当一部分属于错义突变。本例患者的两个突变都是错义突变，且文献都没有报道过，尽管符合家系共分离现象，但是其致病性仍然存在一定的不确定性，最后通过酶学检测得到验证。此外，部分GAA基因多态性位点会明显降低 GAA的活性，但并不导致疾病发生的假性缺陷等位基因[17]。因此在临床工作中，需要结合患者的症状、病理、酶学、基因等结果进行综合判断，以免出现误诊。

庞贝病是一种高致残致死性的遗传代谢性疾病，其发病机制与自噬，钙稳态，氧化应激和线粒体异常相关，造成GSD II患者组织损伤[18]。值得庆幸的是目前已有特异的酶代替疗法，2006年人重组酸性α葡糖苷酶（rhGAA）正式应用于庞贝病治疗后，证明对患者的生存和稳定疾病进程有益[19-20]。其中对于婴儿型患者越早启动酶替代治疗效果越好[21]，说明了新生儿筛查的重要性，对于家族中存在GSD II患者建议行产前基因诊断。然而有研究表明酶替代治疗的前2～3年效果尚可，但随着治疗的时间延长，骨骼肌和呼吸肌的功能开始恶化[22]。可能与长期使用酶替代疗法产生针对性的抗体，从而导致患者病情恶化有关。这些问题的出现促使了基因治疗与自噬调节治疗的发展[23]，相信在不久的将来会有更多行之有效的方法治疗GSD II。

3 点评

呼吸功能障碍是肌肉病常见的临床表现，当呼吸肌和/或咽喉肌受累时就会导致肺通气功能障碍，引起呼吸功能障碍。呼吸肌无力是肌肉病进展到晚期的重要标志，也是许多肌肉病患者死亡的直接原因。需要强调的是部分肌肉病可以以呼吸肌无力为首发症状，常见的包括：糖原贮积症的II型和III型、先天性肌病、肌原纤维肌病、强直性肌营养不良、肢带型肌营养不良2A或2I、线粒体肌病、炎性肌病等。呼吸功能障碍的临床表现取决于呼吸肌无力的进展速度。当呼吸肌无力呈急性或亚急性进展时，主要表现为呼吸困难、端坐呼吸甚至呼吸停止，有时伴有球麻痹表现。当呼吸肌无力进展缓慢时则表现比较隐匿，最早为易疲劳、嗜睡、注意力不集中和晨起头痛等非特异性症状。

呼吸肌无力导致的呼吸功能障碍通常表现为限制性通气障碍，在肺功能显示FVC低于75%的预计值即提示呼吸肌无力的存在，同时FVC和FEV1的同等程度下降，因此FEV1/FVC的比值相对正常甚至升高，此点有别于阻塞性通气障碍。本例GSD II患者在疾病的早期即出现显著的呼吸困难，肺功能检查符合限制性通气障碍，此也是临床中常常能见到的情况[24]。GSD II患者的呼吸功能障碍除了呼吸肌无力之外，脊柱侧弯也是重要的危险因素，这种情况也见于其他的多种神经肌肉病患者的呼吸功能障碍病程中[25]。因此，在神经肌肉病相关的呼吸管理中要强调综合管理的概念。