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水飞蓟宾的肝保护机制及促吸收技术研究

2020-12-17闫鹏举苏瑾王璐璐

中国医药生物技术 2020年6期
关键词:水飞环糊精磷脂

闫鹏举,苏瑾,王璐璐

·综述·

水飞蓟宾的肝保护机制及促吸收技术研究

闫鹏举,苏瑾,王璐璐

154007 黑龙江,佳木斯大学药学院药剂室(闫鹏举、苏瑾);100050 北京,中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药理室(王璐璐)

水飞蓟素(silymarin)是从菊科植物乳蓟干燥的果实中提取的多组分混合物,是一类二氢黄酮醇与苯丙素衍生物缩合而成的黄酮木脂素类化合物[1-2]。水飞蓟宾占水飞蓟素的 60% ~ 70%,是水飞蓟素的标志物[3-4]。水飞蓟宾具有降血脂、保护心肌、抗炎、抗过敏、抗肝纤维化、保护脑组织、抗血小板聚集、改善皮肤延缓衰老、抗氧化、抗肿瘤、免疫调节等药理作用。此外,水飞蓟宾可以防止多种原因引起的肝损伤,被称为“天然的保肝药”。天然水飞蓟宾的稳定结构为右旋的 2R,3R(+) 异构体,结构式如图 1 所示[5]。水飞蓟宾微溶于水,在水中的溶解速度慢;并且水飞蓟宾为脂不溶性药物,在大鼠肠道上皮细胞中渗透不良,胃肠道吸收差[6],严重影响了临床应用。为此,国内外学者进行大量研究,开发新剂型,采用新技术,以提高水飞蓟宾的生物利用度。本文就水飞蓟宾的保肝作用及机制以及促吸收技术研究进展进行综述,旨在为其临床应用提供科学依据。

图 1 水飞蓟宾结构式

1 肝保护作用及机制

1.1 抗药物(毒物)所致肝损伤

水飞蓟素可预防抗结核药所致药物性肝损伤(DILI)。一项双盲、随机、对照试验证实,抗结核治疗的同时服用水飞蓟素与服用安慰剂相比,可以显著降低 DILI 的发生率(3.7% vs 32.1%)[7]。石清红等[8]对预防抗结核药所致肝损伤效果进行了 Meta 分析,水飞蓟宾预防性保肝治疗组肝损伤发生率显著低于常规抗结核治疗组(= 0.27,95%CI = 0.21 ~ 0.35,< 0.01),显示水飞蓟宾对抗结核药所致药物性肝损伤具有预防作用。段宏秋[9]研究水飞蓟宾胶囊对乙型肝炎病毒携带者服用抗精神病药物所致肝损害的预防效果,选择 110 例为观察组,观察组在抗精神病药物治疗的同时服用水飞蓟宾胶囊 70 mg,每日 3 次。108 例为对照组,单纯给与抗精神病药物治疗,不服用任何保肝药物。结果显示观察组肝损害发生率为 2.72%,而对照组肝损害发生率为 13.8%,两组比较有显著性差异(< 0.01),并且观察组发生肝损害时间晚于对照组,最终可以判断水飞蓟宾胶囊预防抗精神病药物所致肝损害有明显疗效,可显著降低药物损害的发生率。

对乙酰氨基酚类药物在临床上主要用于解热、镇痛的治疗。急性肝衰竭的主要原因是由于对乙酰氨基酚在体内的大量聚集所导致的[10]。刘晨旭等[11]针对对乙酰氨基酚所致大鼠药物性肝损伤进行了研究。将 Wistar 大鼠随机分为正常组、模型组、水飞蓟宾给药组以及解毒护肝汤高、中、低剂量组,连续给药 30 d,对分离血清中的天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)进行了测定,与正常组比较,模型组大鼠血清 AST、ALT、TBIL 含量均明显升高,水飞蓟宾给药组能明显降低模型大鼠的 ALT、AST 活性,并且对于药物性肝损伤大鼠肝脏 MIP-1β 与 MIP-2 蛋白表达结果分析,水飞蓟宾给药组的蛋白表达量明显降低,其次对药物性肝损伤大鼠炎性因子 IL-6、TNF-α 表达的影响分析,与模型组比较,水飞蓟宾组肝匀浆中 TNF-α 含量明显降低,最终结果表明水飞蓟宾抗乙酰氨基酚所致大鼠药物性肝损伤有保护作用。

水飞蓟宾对于四氯化碳、顺铂、硫代乙酰胺、叔丁基过氧化氢、铊、氟烷、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素如 amanita phalleodes 造成的肝损害有保护作用[12-13]。水飞蓟宾可以通过改变肝细胞外膜的流动性、占领结合位点防止毒素吸收进入肝细胞来抑制各种异生物质的进入、抑制膜上的运输蛋白质以及其对肝细胞膜的攻击和跨膜转运,中断其肝肠循环,增强了肝细胞膜对多种损害因素的抵抗力并阻断毒素的结合位点,从而具有良好的保肝活性[12, 14-15]。王煜等[12]研究了水飞蓟宾磷脂酰胆碱复合物(spc)与水飞蓟宾对四氯化碳所致小鼠肝损伤的保护作用,通过比较水飞蓟宾组、spc 组、四氯化碳模型组、正常组动物血清中的 ALT、AST,显示 spc 组小鼠血清 ALT 及 AST 的含量显著均低于四氯化碳模型组与水飞蓟宾组,表明 spc 与水飞蓟宾均能减轻小鼠肝脏组织的损伤。

1.2 抗病毒性肝炎

由各种肝炎病毒引起的病毒性肝炎是以肝脏炎症为特点的传染性疾病,具有发病率高等特点。根据不同的病因、发病机制,可分为甲型、乙型、丙型、丁型四种[16]。目前,国内外相关研究表明水飞蓟宾可以促进慢性病毒性肝炎患者的生化学指标迅速恢复正常,有助于改善肝炎症状[17]。Umetsu 等[18]研究了水飞蓟宾对乙型肝炎病毒侵入的抑制作用,选用 HepG2-NTCP-C4 细胞株,首先用乙型肝炎病毒(HBV)将其感染,将不同剂量水飞蓟宾加入到被感染的细胞培养基中,检测感染后 13 d 培养上清液中 HBV-DNA 水平表明,水飞蓟宾可使 HBsAg 阳性细胞(即HBV 感染细胞)呈剂量依赖性降低,100 μmol/L 水飞蓟宾即可起效。用免疫荧光显微镜观察 HBV 感染的 HepG2-NTCP-C4 细胞,计数 HBsAg 阳性细胞时,3 个独立实验中阳性细胞为 2.0% ~ 0.7%。结果表明,100 μmol/L 水飞蓟宾可使 HBsAg 阳性细胞减少。进一步研究水飞蓟宾的抗病毒效果,在 HBV 感染时连续添加水飞蓟宾,感染后 10 d,持续治疗的细胞中的 HBV-DNA 水平比临时治疗的细胞中的 HBV-DNA 水平下降更多,表明持续给与水飞蓟宾可以抑制 HBV 从感染细胞向其他未感染细胞的传播。此外,比较感染后水飞蓟宾治疗组、抗病毒核苷类药物恩替卡韦(ETV)治疗组、水飞蓟宾联合 ETV 治疗组培养上清液中 HBV-DNA 水平的变化。感染后 7 d,联合治疗比单纯 ETV 治疗或水飞蓟宾治疗降低更多,这一结果显示联合给药治疗乙肝,可以显著提高抗病毒核苷类药物治疗乙型肝炎病毒的疗效。对于水飞蓟宾在临床治疗乙型病毒肝炎方面的相关研究也表明,使用水飞蓟宾微生态制剂、水飞蓟宾磷脂复合物、水飞蓟宾葡甲胺片三种剂型分别联合恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定对临床患者进行治疗,可以显著降低 TNF-α、IF-6 等炎症因子的表达,进而显著改善了临床患者的肝功能[19-21]。

1.3 抗脂肪肝

脂肪肝分为非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)和酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver disease,AFLD)。NAFLD 是一种病变主体在肝细胞,以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征的肝病[22]。水飞蓟宾可以降低由高血脂诱导引发大鼠非酒精性脂肪肝病模型的 AST、ALT 水平,改善缓解肝脏组织脂肪变性,发挥抗NAFLD作用。高华武等[23]研究了水飞蓟宾对高脂诱导的 NAFLD 大鼠的调脂保肝作用,采用食用高脂饲料的方式对大鼠进行 NAFLD 动物造模,将动物分为辛伐他汀阳性药组、水飞蓟宾低、中、高剂量组与模型组,连续造模持续 8 周后,经过对三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、AST、ALT 水平的测定,发现水飞蓟宾高、中剂量均可明显改善肝组织脂肪变性程度;各剂量组肝系数均显著下降(< 0.05、0.01);各剂量组均显著降低血清 TC、TG、AST、ALT 水平(< 0.05、0.01);高、中剂量组显著降低 LDL、升高 HDL 水平(< 0.01)。AFLD是由于大量饮酒所导致的肝损伤疾病。有研究表明,乙醇在体内经过乙醇脱氢酶氧化生成乙醛,乙醛能够促进脂质过氧化,导致线粒体受到损害,对肝细胞直接造成损伤[16]。临床治疗研究数据表明,水飞蓟宾胶囊能够显著治疗酒精性脂肪肝,降低 TG、TC、AST、ALT 水平,改善 AFLD 患者的肝功能[24-25]。胡思琪等[26]对卡托普利与水飞蓟宾联用对大鼠酒精性脂肪肝作用进行研究,将大鼠随机分为模型组、卡托普利组、水飞蓟宾组以及联合用药组,检测血清中的 ALT、AST 水平以及肝脏指数。结果显示,水飞蓟宾组以及联合用药组均能降低大鼠 TG、TC、ALT、AST、MDA 的含量,说明在一定程度上水飞蓟宾能够减轻肝细胞损伤,减轻酒精性脂肪肝的脂肪沉积。

2 促吸收技术

由于水飞蓟宾水溶性差,生物利用度低,严重影响了其临床应用。为此,研究者采用多种促吸收技术以期增加水飞蓟宾的治疗效果。

2.1 固体分散体技术

采用固体分散技术可抑制药物粒子聚集,促进药物的溶出[27]。孙欣荣等[28]分别采用F68、PVPk30、F68 与 PVPk30 联合作为药物载体,采用溶剂熔融法制备固体分散体,并考察了最优工艺条件各个载体比例下水飞蓟宾与异水飞蓟宾两种成分的溶出度。结果显示,相比水飞蓟宾原料制备成水飞蓟素固体分散体明显增加了水飞蓟宾的释放速率。缪海均等[29]研究了水飞蓟宾固体分散体胶囊在人体的生物利用度,选取了 10 名健康男性志愿者随机自身交叉单剂量口服 77 mg 的水飞蓟宾固体分散体胶囊与片剂,两次服药间隔在 7 d,用高效液相色谱法测定人体血浆中水飞蓟宾的浓度,结果分析显示水飞蓟宾固体分散体胶囊与片剂的相对生物利用度为 219%。邓莉等[30]选择了尿素、PVP、泊洛沙姆 188 三种药物载体,采用熔融法和共沉淀法制备水飞蓟宾固体分散体,结果显示水飞蓟宾的平衡溶解度为 0.040 mg/ml,水飞蓟宾-PVP(1:4)、水飞蓟宾-泊洛沙姆188(1:5)、水飞蓟宾-尿素(1:4)固体分散体的平衡溶解度分别为 1.741、20.66、0.604 mg/ml。水飞蓟宾制备成固体分散体后,溶解度显著提高。体外释药结果表明,三种药物载体形式的固体分散体都不同程度增加了水飞蓟宾的溶出速率,其中水飞蓟宾-泊洛沙姆 188 以 1:5、1:6 比例形成的固体分散体,溶出 50% 所需要的时间分别为 2.82 min 与 2.24 min,相比水飞蓟宾原料药的溶出速度明显提高。

将水飞蓟宾制备成水飞蓟宾固体分散体,可以显著提高水飞蓟宾的溶解度、体外溶出速率,提高了其载药量和生物利用度,促进药物在胃肠道的吸收,为更好地发挥药物的疗效创造了条件。

2.2 环糊精包合技术

环糊精包合技术是将药物分子包嵌于环糊精空穴结构形成包合物的一种技术。环糊精的外部结构是亲水的,内部则是一个疏水的空腔,疏水性质的药物可以很好地被环糊精包合。水飞蓟宾作为疏水性的天然药物活性成分,制备成水飞蓟宾环糊精包合物可以有效地降低药物毒副作用,增加药物的溶解度、分散性和稳定性,提高其生物利用度。李范珠等[31]为提高水飞蓟素的吸收速率和药效,采用饱和水溶液法制备了水飞蓟素-β-环糊精包合物,并与市售益肝灵片之间的相对累积释放量进行了考察,结果显示出最佳工艺条件下(水飞蓟素与包合物配比为 0.75:4,包合温度为 40 ℃,搅拌时间为 1 h,搅拌强度为 600 r/min)水飞蓟素-β-环糊精包合物的释放速率得到了显著提升。由于 β-环糊精有许多的不足和缺点,近年来新型药物辅料的研究倾向于使用羟丙基 β-环糊精,相比于 β-环糊精其具有更好的溶解性能。肖莉等[32]研究水飞蓟素羟丙基-β-环糊精包合物在大鼠体内的相对生物利用度,给大鼠口服单剂量水飞蓟素羟丙基-β-环糊精包合物(受试样品)和水飞蓟宾胶囊剂(参比样品),并用反相高效液相色谱法测定大鼠血浆中水飞蓟宾的浓度。结果显示,受试样品中的水飞蓟宾的相对生物利用度为(142.0 ± 38.4)%,药物溶解与吸收都明显增加,在大鼠体内的释放速率提高,水飞蓟宾的生物利用度明显提高。

环糊精包合技术目前在药物制剂发展的过程中起到了良好的推动作用,为天然药物化学成分诸多方面的复杂性提供了良好的解决方法,开辟出了新的思路。对于水飞蓟宾难溶性性质来说,环糊精包合技术有效解决了该问题。

2.3 制备成磷脂复合物

磷脂复合物是将天然活性成分与磷脂(大豆磷脂或蛋黄磷脂)在非质子性溶剂中复合而成的。天然活性成分中的极性部分与磷脂的 R2 基团发生了弱相互作用,药物-磷脂复合物分子有序排列,形成了不同于脂质体的球状体。药物经磷脂复合后,脂溶性增强,故能改善其经胃肠和经皮的吸收,获得较高的血药浓度且体内消除较慢,从而使生物利用度显著提高,不良反应减少[33]。

卫世杰等[34]采用干法制粒压片法制备水飞蓟宾磷脂复合物自乳化片,并与市售益肝灵薄膜衣片的溶出情况比较。结果显示,自乳化片中水飞蓟宾溶出度可达 90%以上,而市售益肝灵薄膜衣片不足 50%。水飞蓟宾磷脂复合物自微乳化片能显著提高水飞蓟宾的体外溶出和生物利用度。在此基础上,又考察了吸收促进剂对水飞蓟宾及其磷脂复合物肠道吸收的影响,采用大鼠在体单向肠灌流法研究药物在大鼠的十二指肠、空肠、回肠及结肠的吸收情况。结果显示,水飞蓟宾及其磷脂复合物在各肠段均有吸收,以空肠和回肠段吸收较好,且其磷脂复合物在各肠段吸收均高于药物本身。同时,应用各种吸收促进剂的结果显示出,聚山梨醇酯对水飞蓟宾及其磷脂复合物无明显促进吸收作用,而甘胆酸钠和卡波姆则有较弱的吸收促进作用,十二烷基硫酸钠对水飞蓟宾具有较强的促进吸收作用,而对其磷脂复合物作用较弱。聚氧乙烯氢化蓖麻油对水飞蓟宾和磷脂复合物均有较强的促进作用[35]。

将水飞蓟宾制备成磷脂复合物的形式,可以促进药物吸收,并且选择不同适宜的吸收促进剂能够更好地改善难溶性药物的吸收。

2.4 制备成脂质体、固体脂质纳米粒以及纳米乳

脂质体可以在其双隔室结构内包封多种亲脂性(疏水性)和亲水性药物,是一种用于肝脏靶向递送的生物相容性纳米载体[36]。将脂质体应用于水飞蓟宾,是希望水飞蓟宾置于脂质体的双分子层结构内,使药物更加安全有效,并起到肝靶向的作用,降低药物毒性,增强药理作用。何文等[37]采用薄膜分散法制备水飞蓟宾脂质体(SLBL),并用 N-三甲基壳聚糖(TMC)进行包覆,得到了包封率大于 75%,粒径大小均一的 TMC-SLBL。水飞蓟宾脂质体经过TMC 的包覆,电位由负电变为了正电,并且电位均大于 15 mV,粒子间的静电斥力大,极为稳定。在体外释药的考察中,经过 TMC 包覆的水飞蓟宾脂质体,能够延缓水飞蓟宾的体外释放,在前 4 h中药物释放相对较快,第 4 小时累积释放率在 10% ~ 20%之间,将水飞蓟宾制备成 TMC-SLBL,生物利用度得到了显著提升。脂质体给药系统能够显著提高药物的溶解性和靶向性,促进药物更好的吸收。

固体脂质纳米粒是将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒的纳米给药系统,其特点为毒性低、生物相容性好。于连等[38]对水飞蓟宾固体脂质纳米粒在大鼠体内的药动学以及小鼠体内靶向性进行研究。实验动物分为水飞蓟宾水溶液给药组(SLB)与水飞蓟宾固体脂质纳米粒水溶液给药组(SLB-SLN),利用高效液相色谱法对不同时间血浆和各组织中水飞蓟宾浓度进行检测,结果显示,水飞蓟宾的max、1/2、(0-∞)分别为 6.812 mg/L、3.080 h、11.479 (h·mg)/L,SLB-SLNmax、1/2、(0-∞)分别为7.226 mg/L、7.795 h、36.474 (h·mg)/L,水飞蓟宾固体脂质纳米粒的相对生物利用度为 317.75%。药动学的数据结果表明,水飞蓟宾固体脂质纳米粒能够显著提高药物的溶解性和靶向性,提高药物的生物利用度。徐希明等[39]对水飞蓟宾脂质纳米粒以及市售制剂的体内研究,两者相比结果表明,水飞蓟宾脂质纳米粒可显著减少水飞蓟宾在胃中的滞留,增加其在血及肝中的分布,肝靶向指数为 1.81。何军等[40]对水飞蓟素固体脂质纳米粒体内药代动力学进行研究,结果表明水飞蓟素固体脂质纳米粒的相对生物利用度分别为 258%,说明水飞蓟素固体脂质纳米粒具有较高的生物利用度,固体脂质纳米粒是提高难溶性药物口服生物利用度的良好载体。

将水飞蓟宾制备成纳米乳,能够有效促进药物在胃肠道的吸收,提高药物的疗效。高朝阳等[41]对口服水飞蓟宾亚微乳大鼠体内药代动力学进行了研究,结果显示水飞蓟宾胶囊剂的max、max、、(0-∞)分别为(1.19 ± 0.16)mg/L、(0.67 ± 0.13)h、(1.73 ± 0.03)h、(1.83 ± 0.38)(h·mg)/L,水飞蓟宾亚微乳的max、max、、(0-∞)分别为(1.27 ± 0.18)mg/L、(1.92 ± 0.18)h、(3.44 ± 0.08)h、(4.72 ± 0.48)(h·mg)/L,水飞蓟宾亚微乳的相对生物利用度为 257.9%,水飞蓟宾制备成亚微乳剂后,有效延长了药物在体内的滞留时间,提高了药物口服的生物利用度。粒径较小的亚微乳进入体内能够充分与胃肠道表面的黏膜接触,利于水飞蓟宾的吸收,从而提高了水飞蓟宾的生物利用度。

将水飞蓟宾制备成脂质体、固体脂质纳米粒、纳米乳等纳米制剂,可以有效提高水飞蓟宾的生物利用度,解决了难溶性药物生物利用度低的问题,纳米制剂学领域的研究为水飞蓟宾更好的利用与开发开辟了新思路。

3 结语与展望

水飞蓟宾作为保肝药物广泛应用于病毒性肝炎、药物及毒物性肝炎、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化等多种肝损伤的治疗,其作用机制包括抗氧化、清除自由基、保护肝细胞膜及肝细胞、降脂等。提高其生物利用度、促进药物的吸收是水飞蓟宾制剂开发的研究重点。

水飞蓟宾的溶解性能极差,严重影响了其疗效。将水飞蓟宾运用不同的促吸收技术制备成固体分散体、包合物、磷脂复合物可提高水飞蓟宾的溶解度以及体外释放速率,促进药物在人体的吸收,提高其生物利用度。另外,纳米给药系统如脂质体、固体脂质纳米粒以及纳米乳等也被应用于水飞蓟宾制剂研究。目前,国内外对于水飞蓟宾的研究方兴未艾,发现了其越来越多的药理活性,深入的机制探索结合有效的递送系统研究将为更好地开发利用水飞蓟宾提供方法与参考。

[1] Brinda BJ, Zhu HJ, Markowitz JS. A sensitive LC-MS/MS assay for the simultaneous analysis of the major active components of silymarin in human plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2012, 902:1-9.

[2] Zhong YQ, Liu SK, Chen GS, et al. Research status of silymarin high bioavailability preparations. J Pharm Pract, 2003, 21(3):139-140. (in Chinese)

钟延强, 刘善奎, 陈国笋, 等. 水飞蓟素高生物利用度制剂的研究现状. 药学实践杂志, 2003, 21(3):139-140.

[3] Xiao L, Jin SM, Zhang LX, et al. Progress of silymarin preparation and its application. Chin Remedies Clin, 2005, 5(3):205-208. (in Chinese)

肖莉, 靳淑敏, 张丽霞, 等. 水飞蓟素制剂及其应用进展. 中国药物与临床, 2005, 5(3):205-208.

[4] Kumar N, Rai A, Reddy ND, et al. Silymarin liposomes improves oral bioavailability of silybin besides targeting hepatocytes, and immune cells. Pharmacol Rep, 2014, 66(5):788-798.

[5] Zhang HL. The study for solubility of Silybin in simulate gastrointestinal fluid. Suzhou: Soochow University, 2006. (in Chinese)

张华丽. 模拟胃肠液中水飞蓟宾的溶解度研究.苏州: 苏州大学, 2006.

[6] Xiao Y, Song Y, Chen Z, et al. The preparation of silybin-phospholipid complex and the study on its pharmacokinetics in rats. Int J Pharm, 2006, 307(1):77-82.

[7] Luangchosiri C, Thakkinstian A, Chitphuk S, et al. A double blinded randomized controlled trial of silymarin for the prevention of antituberculosis drug-induced liver injury. BMC Complement Altern Med, 2015, 15:334.

[8] Shi QH, Zhou BG, Guo P, et al. A meta-analysis of the efficacy of Silybin in preventing liver injury induced by antituberculous drugs. Shandong Med J, 2016, 56(8):44-46. (in Chinese)

石清红, 周本刚, 郭鹏, 等. 水飞蓟宾预防抗结核药所致肝损伤效果的Meta分析. 山东医药, 2016, 56(8):44-46.

[9] Duan HQ. Clinical efficacy of Silybin capsule in preventing drug-induced liver injury in hepatitis B virus carriers. China Traditional Chin Med Inf, 2009, 1(4):88. (in Chinese)

段宏秋. 水飞蓟宾胶囊预防乙型肝炎病毒携带者药物性肝损伤的临床疗效. 中国中医药咨讯, 2009, 1(4):88.

[10] Shao S, Liu CY, Gao YH. Research advances in silybin in treatment of drug-induced liver injury. J Clin Hepatol, 2017, 33(6):1179-1182. (in Chinese)

邵爽, 刘春燕, 高沿航. 水飞蓟宾治疗药物性肝损伤的研究进展. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(6):1179-1182.

[11] Liu CX, Wang X, Zhang YX, et al. Effect of Jiedu Hugan decoction on protein expression of MIP-2 and MIP-1β in rats with drug-induced liver injury. Chin J Exp Traditional Med Formulae, 2019, 25(18): 57-64. (in Chinese)

刘晨旭, 王茜, 张一昕, 等. 解毒护肝汤对药物性肝损伤大鼠MIP-2和MIP-1β蛋白表达的影响. 中国实验方剂学杂志, 2019, 25(18):57-64.

[12] Wang Y, Zhang AY, Zhang X, et al. Comparison of the protective effect of silibinin phosphatidylcholine complex and silibinin on mice liver injury by CCl4. Chin J Biochem Pharm, 2015, 35(1):71-73. (in Chinese)

王煜, 张爱芸, 张旭, 等. 水飞蓟宾磷脂酰胆碱复合物与水飞蓟宾对四氯化碳所致的小鼠肝损伤的保护作用比较. 中国生化药物杂志, 2015, 35(1):71-73.

[13] Wu JW, Lin LC, Tsai TH. Drug-durg interactions of silymarin on the perspective of pharmacokinetics. Ethnopharmacol, 2009, 121(2):185- 193.

[14] Zhou CB, Meng XL. Advances in the pharmacology of silythistle. China Health Care Nutr, 2013, (11):131-133. (in Chinese)

周长波, 孟祥来. 水飞蓟的药理学研究进展. 中国保健营养(中旬刊), 2013, (11):131-133.

[15] Liu HL. Silymarin the chemical composition and pharmacological effects of progress. Chin J Ethnomed Ethnopharm, 2008, 17(7):23-25. (in Chinese)

刘洪玲. 水飞蓟素的化学成分及药理作用研究进展. 中国民族民间药, 2008, 17(7):23-25.

[16] Zhai S, Li N, Chen BN, et al. Prospective of a natural remedy, silymarin from milk thistle, for trea-ting chronic hepatitis. Chin J Clin Pharm Ther, 2019, 24(5):573-579. (in Chinese)

翟硕, 李娜, 陈蓓宁, 等. 水飞蓟在治疗慢性肝炎中的研究进展. 中国临床药理学与治疗学, 2019, 24(5):573-579.

[17] Committee of experts on silymarin therapy in patients with liver diseases. Experts consensus on silymarin therapy in patients with liver diseases. Chin J Exp Clin Infect Dis (Electron Ed), 2016, 10(5): 517-521. (in Chinese)

水飞蓟制剂肝病临床应用专家委员会. 水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识. 中华实验和临床感染病杂志(电子版), 2016, 10(5):517- 521.

[18] Umetsu T, Inoue J, Kogure T, et al. Inhibitory effect of silibinin on hepatitis B virus entry. Biochem Biophys Rep, 2018, 14:20-25.

[19] Zeng CL, Hu AR, Hu YR, et al. Clinical effect of entecavir combined with probiotics on treatment of patients with hepatitis B cirrhosis. Chin J Clin Pharmacol Ther, 2018, 23(7):796-801. (in Chinese)

曾传莉, 胡爱荣, 胡耀仁, 等. 恩替卡韦联合微生态制剂治疗乙肝肝硬化患者的临床疗效研究. 中国临床药理学与治疗学, 2018, 23(7):796-801.

[20] Zhuo S, Chen J, Qin HG. The efficacy of siIybin-phosPhatidylcholine complex and adefovir dipivoxil in 56 patients with chronic hepatitis B. China J Pharm Econ, 2014, 9(1):229-230. (in Chinese)

卓燊, 陈君, 秦海洸. 水飞蓟宾磷脂复合物联合阿德福韦酯对56例慢性乙肝患者疗效观察. 中国药物经济学, 2014, 9(1):229-230.

[21] Zhang YQ. Efficacy of lamivudine combined with silibinin meglumine tablets in the treatment of chronic hepatitis B. J Clin Med Lit (Electron Ed), 2016, 3(7):1335, 1338. (in Chinese)

张友琴. 拉米夫定联合水飞蓟宾葡甲胺片治疗慢性乙型肝炎的疗效观察. 临床医药文献电子杂志, 2016, 3(7):1335, 1338.

[22] Wang Z, Wei N, Zhao YZ, et al. The role of silybin in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hebei Med J, 2013, 35(11):1652-1653. (in Chinese)

王哲, 魏宁, 赵英召, 等. 水飞蓟宾在非酒精性脂肪肝治疗中的作用. 河北医药, 2013, 35(11):1652-1653.

[23] Gao HW, Chen M, Long ZJ, et al. Lipid hepatoprotective effect of silibinin on fat-induced nonalcoholic fatty liver rat model. Drug Eval Res, 2017, 40(6):773-777. (in Chinese)

高华武, 陈明, 龙子江, 等. 水飞蓟宾对高脂诱导非酒精性脂肪肝大鼠的调脂保肝作用. 药物评价研究, 2017, 40(6):773-777.

[24] Fu JP. Clinical observation on the treatment of 43 cases of alcoholic fatty liver with silybin capsule. Zhejiang J Traditional Chin Med, 2013, 48(2):152. (in Chinese)

付菊平. 水飞蓟宾胶囊治疗酒精性脂肪肝43例临床观察. 浙江中医杂志, 2013, 48(2):152.

[25] Tie YF. Effect of silybin capsule on alcoholic fatty liver disease. Chin J Clin Rational Drug Use, 2015, 8(35):53-54. (in Chinese)

铁艳峰. 水飞蓟宾胶囊治疗酒精性脂肪肝的疗效观察. 临床合理用药杂志, 2015, 8(35):53-54.

[26] Hu SQ, Deng GL, Li H, et al. The effect of captopril and silybin on the alcoholic fatty liver and the mechanism of antioxidant stress in rats. Pharmacol Clin Chin Mater Med, 2019, 35(4):100-102. (in Chinese)

胡思琪, 邓谷霖, 李华, 等. 卡托普利与水飞蓟宾联用对大鼠酒精性脂肪肝的作用及抗氧化应激机制. 中药药理与临床, 2019, 35(4): 100-102.

[27] Zhu X, Chi QS, Han HL, et al. Effects of carrier and surfactant on the dissolution rate of silybin in silymarin solid dispersion. J Med Sci Yanbian Univ, 2001, 24(1):21-24. (in Chinese)

朱铉, 池青松, 韩惠兰, 等. 水飞蓟素固体分散体中水飞蓟宾溶出速度的研究. 延边大学医学学报, 2001, 24(1):21-24.

[28] Sun XR, Zhang MX, Yang HY, et al. Preparation of silymarin solid dispersions and dissolution rates of five constituents. Chin Traditional Patent Med, 2018, 40(1):87-92. (in Chinese)

孙欣荣, 张敏新, 杨海跃, 等. 水飞蓟素固体分散体的制备及5种成分的溶出度. 中成药, 2018, 40(1):87-92.

[29] Miu HJ, Liu GL, Qian F, et al. Bioavailability of silibinin solid dispersion capsule in normal volunteers. Acad J Second Milit Med Univ, 2000, 21(10):965-967. (in Chinese)

缪海均, 刘皋林, 钱方, 等. 水飞蓟宾固体分散体胶囊的人体生物利用度. 第二军医大学学报, 2000, 21(10):965-967.

[30] Deng L, Zou H, Jiang XT. Preparation and evaluation of silibinin solid dispersions in vitro. Acad J Second Milit Med Univ, 2000, 21(10): 961-964. (in Chinese)

邓莉, 邹豪, 蒋雪涛. 水飞蓟宾固体分散体的制备及体外溶出研究. 第二军医大学学报, 2000, 21(10):961-964.

[31] Li FZ, Kang TG, Lv J, et al. Study on silymarin•β-cyclodextrin inclusion complex. Lishizhen Med Materia Med Res, 1996,(3):146. (in Chinese)

李范珠, 康廷国, 吕佳, 等. 水飞蓟素•β-环糊精包合物的研究. 时珍国药研究, 1996, (3):146.

[32] Xiao L, Zhai SD, Zhao RS, et al. Study on the bioavailability of HP-β-CD silymarin in rats. Chin J Hosp Pharm, 2006, 26(2):140-142. (in Chinese)

肖莉, 翟所迪, 赵荣生, 等. 水飞蓟素羟丙基-β-环糊精包合物在大鼠体内的生物利用度. 中国医院药学杂志, 2006, 26(2):140-142.

[33] Tang XQ, Yang XL. Enhanced absorption of breviscapine photosomes in small intestine of rats. China J Chin Mater Med, 2005, 30(3):222- 225. (in Chinese)

唐晓荞, 杨祥良. 灯盏花素磷脂复合物改善大鼠小肠吸收的研究. 中国中药杂志, 2005, 30(3):222-225.

[34] Wei SJ, Huo WZ, Li XF, et al. Preparation of self microemulsifying tablet for silybin phospholipid complex and its dissolution. Chin Traditional Patent Med, 2010, 32(10):1688-1691. (in Chinese)

卫世杰, 霍务贞, 李晓芳, 等. 水飞蓟宾磷脂复合物自乳化片的制备及体外溶出度考察. 中成药, 2010, 32(10):1688-1691.

[35] Wei SJ, Huo WZ, Wang LB. Effect of absorption enhancers on intestinal absorption of silybin and its phospholipid complex. Chin J Exp Traditional Med Formulae, 2012, 18(13):43-46. (in Chinese)

卫世杰, 霍务贞, 王立宝. 吸收促进剂对水飞蓟宾及其磷脂复合物肠吸收的影响. 中国实验方剂学杂志, 2012, 18(13):43-46.

[36] Daneshpour N, Griffin M, Collighan R, et al. Targeted delivery of a novel group of site-directed transglutaminase inhibitors to the liver using liposomes: a new approach for the potential treatment of liver fibrosis. Drug Target, 2011, 19(8):624-631.

[37] He W, Hu CP, Qu Z. Study on stability and drug release rate in vitro of silybin liposomes coated by N-Trimethyl chitosan. China Pharm, 2015, 18(7):1076-1080. (in Chinese)

何文, 胡翠苹, 瞿振. N-三甲基壳聚糖包覆的水飞蓟宾脂质体的稳定性及体外释药的研究. 中国药师, 2015, 18(7):1076-1080.

[38] Yu L, Du Y, Ping Y, et al. In vivo pharmacokinetic and targeting study on silybin solid lipid nanoparticles modified by folic acid. Chin Traditional Herbal Drugs, 2014, 45(8):1110-1114. (in Chinese)

于莲, 杜妍, 平洋, 等. 叶酸修饰的水飞蓟宾固体脂质纳米粒体内药动学及靶向性研究. 中草药, 2014, 45(8):1110-1114.

[39] Xu XM, Li Q, Zhu Y, et al. Study on the preparation and bio-distribution of silybin lipid nanospheres. China J Chin Materia Med, 2005, 30(24):1912-1914. (in Chinese)

徐希明, 李强, 朱源, 等. 水飞蓟宾脂质纳米粒的制备与鼠体内分布研究. 中国中药杂志, 2005, 30(24):1912-1914.

[40] He J, Feng JF, Zhang LL, et al. Bioavailability of silymarin-loaded solid lipid nanoparticles. Chin Traditional Patent Med, 2005, 27(1): 19-21. (in Chinese)

何军, 奉建芳, 张乐乐, 等. 水飞蓟素固体脂质纳米粒体内药代动力学研究. 中成药, 2005, 27(1):19-21.

[41] Gao CY, Li J, Lu S. Preparation of silybin oral submicron emulsion and its pharmacokinetics in rats. Pharm Clin Res, 2012, 20(4):289-292. (in Chinese)

高朝阳, 李娟, 芦霜. 水飞蓟宾口服亚微乳剂的制备及大鼠体内药动学研究. 药学与临床研究, 2012, 20(4):289-292.

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.06.012

黑龙江省卫生计生委科研课题(2018482);佳木斯大学优秀学科团队项目(JDXKTD-2019005)

苏瑾,Email:sj0129@163.com;王璐璐,Email:wanglulu@ imm.ac.cn

2020-04-10

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