卫 晶， 武希润

山西医科大学第二医院 消化内科， 太原 030001

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种以进行性肝内小胆管非化脓性炎症、胆汁淤积和肝纤维化为特点的慢性肝病[1]，其病因及发病机制尚未明确，目前认为与遗传易感性、环境触发因素相互作用下诱导的免疫失衡有关。PBC患者最常见的表现是疲劳和瘙痒[2]，还可出现眼睑黄色瘤和高胆固醇血症；最显著的异常生化表现是血清ALP水平升高。

美国食品药品监督管理局批准用于治疗PBC的药物有两种：一线治疗药物是熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)，可改善生化指标，延缓组织学、食管静脉曲张进展，降低肝移植的需求及病死率[3]。但约40%的患者应答不佳，需考虑进行辅助治疗[4]。另一种药物是奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)，作为唯一被批准的二线药物，用于UDCA治疗1年后应答不佳或不耐受的患者。OCA可调节胆汁酸稳态、脂质代谢、糖异生及炎症纤维化途径[5]。但成本较高、有剂量依赖性的瘙痒等副作用，且约一半的患者对OCA治疗无应答，长期疗效尚未得到证实[6]。应答不佳及不能耐受的患者发生肝硬化、肝衰竭、肝癌和死亡风险较高，远期生存率大大降低。因此，新的治疗药物对PBC患者至关重要。近年来贝特类药物治疗PBC的相关研究显示出良好的疗效及较小的副作用，为PBC患者提供了更多的机会。本文归纳了目前贝特类药物治疗PBC已知及可能的机制，并回顾了最新研究进展。

1 治疗机制

贝特类药物包括吉非贝齐、苯扎贝特(bezafibrate，BF)、非诺贝特、环丙贝特等，其中治疗PBC的主要药物为非诺贝特和BF。多项体内外研究发现贝特类药物可通过激活过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)、孕烷X受体(PXR)等在PBC发病中的多个不同阶段发挥作用，包括抗胆汁淤积、调节炎症免疫反应、抗纤维化，甚至可能有抗肿瘤作用。PPAR是一种属于核激素受体超家族的配体激活性转录因子，不同药物对PPARα、β/δ、γ 3种亚型的亲和力不同，非诺贝特是特异性α受体激动剂，强度分别为β、γ受体的3、10倍[7]，而BF对3种亚型的亲和力相似，并且是PPAR和PXR双重激动剂[8]。

1.1 抗胆汁淤积

胆汁酸是胆汁的主要成分，与其他胆汁成分包括胆固醇、磷脂酰胆碱和胆红素一起分泌。在生理学上胆汁酸可充当调节胆固醇代谢的信号，然而过量的胆汁酸对胆管上皮细胞、肝细胞造成损伤，其中疏水性胆汁酸是主要毒性成分。贝特类药物可通过激活PPARα、PPARδ、PXR减少胆汁淤积，包括抑制胆汁酸合成、摄取，调节转运，促进解毒多种途径。

1.1.1 抑制合成 在胆汁酸合成过程中，催化酶固醇7α-羟化酶(CYP7A1)、固醇27-羟化酶(CYP27A1)分别是经典和非经典合成通路的限速酶。激活PPARα可下调胆汁酸合成过程中CYP7A1、CYP27A1催化酶的表达[8]。贝特类药物还可通过激活PPARδ[9]、PXR[8]进一步下调CYP7A1，减少胆汁酸的合成。此外，固醇12α-羟化酶(CYP8B1)在胆汁酸合成途径的分支点发挥作用。激活PPARα可增强CYP8B1活性，使胆汁中胆酸增加，鹅去氧胆酸减少，进而减少毒性胆汁酸的损害[10]。

1.1.2 抑制摄取 肝细胞膜表面的钠牛磺胆酸共转运多肽(Na+-dependent taurocholate cotransport peptide，NTCP)可吸收门静脉的胆汁酸进入肝细胞。研究[10]表明，激活PPARα可下调NTCP、有机阴离子转运多肽1和4的表达，抑制从门静脉血液中摄取胆汁酸盐，从而降低胆汁酸的浓度。

1.1.3 调节转运 PPARα、PXR参与调节多种胆汁酸转运蛋白，上调胆汁酸外排蛋白而抗胆汁淤积。活化的PPARα可上调由ABC蛋白亚型B4(ABCB4)基因编码的多药耐药蛋白(multidrug resistance protein，MDR)3表达，增加磷脂酰胆碱分泌至胆汁，与疏水性胆汁酸结合形成胆汁微胶粒，降低胆汁酸盐的损害[11]。还可上调多药耐药相关蛋白3(multidrug resistance-associated protein 3，MRP3/ABCC3)、4(MRP4/ABCC4)[10]，增加肝细胞胆汁酸转运到门静脉，降低肝内胆汁酸的浓度。另外，PXR也参与调节胆汁酸外排蛋白，MDR1/ABCB1可转运各种有毒代谢产物向胆汁输出，多药耐药相关蛋白2(MRP2/ABCC2)可将肝细胞内的有机阴离子运送至胆管，包括硫酸化和葡萄糖醛酸化的胆汁盐以及谷胱甘肽。活化的PXR可上调MDR1、MRP2，发挥肝脏保护作用[8]。

1.1.4 促进解毒 PPARα可调节毒性胆汁酸代谢，包括上调细胞色素P450-3A(CYP3A4)[12]、UGT2B4[13]、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6[14]、SULT2A1[15]来促进胆汁酸解毒过程。激活PXR也可上调CYP3A4表达[8]，促进石胆酸的6羟基化使其亲水性增加，从而降低毒性。

1.2 抗纤维化

激活PPAR、PXR可通过抗氧化应激、调节肝星状细胞(HSC)及血管张力，对肝纤维化发挥显著治疗作用。

1.2.1 抗氧化应激 过氧化氢作为一种活性氧物质，是触发肝纤维化的主要因子。过氧化氢酶是消除细胞内过氧化氢的主要途径。Toyama等[16]通过硫代乙酰胺诱导肝硬化大鼠模型，发现PPARα高效特异性配体WY-14643和非诺贝特可上调过氧化氢酶表达，保护肝细胞免受氧化应激而抗纤维化。

1.2.2 调节HSC HSC是肝纤维化细胞外基质的主要来源，TGFβ1可诱导HSC活化从而促进这一过程。活化的PPARγ[17]、PXR[18]均下调HSC中α-平滑肌肌动蛋白(HSC活化标志物)表达，抑制促纤维化细胞因子TGFβ1诱导的胶原蛋白、纤连蛋白合成，减少细胞外基质沉积。另有研究[19]发现激活PPARδ还可下调胶原α1 mRNA和基质金属蛋白酶组织抑制剂1表达，因此PPARδ可能是抗纤维化治疗的有效靶标。

1.2.3 调节血管张力 环氧化酶-1(COX-1)可诱导血管收缩性物质血栓素A2释放增加，使血管收缩舒张失衡而引起肝脏血管阻力增加，导致门静脉高压。研究[20]显示，在CCl4诱导的肝硬化大鼠模型中，非诺贝特可通过激活PPARα降低COX-1表达和血栓素B2产生，显著增加肝内皮细胞中一氧化氮(舒张血管因子)生物利用度，降低门静脉压力，减少纤维化。

1.3 调节炎症免疫反应

目前认为PBC是一种自身免疫性疾病，多种免疫细胞产生大量促炎因子共同参与PBC的发生、发展。PPARα和PPARγ配体是重要的免疫调节介质，可通过抑制单核/巨噬细胞、CD4+T淋巴细胞，调节炎症基因来抑制炎症反应。

1.3.1 单核/巨噬细胞 单核/巨噬细胞作为固有免疫的主要效应细胞，参与促炎因子的分泌。Moraes等[21]发现，激活PPARα、PPARγ可抑制巨噬细胞诱导的一氧化氮合酶、明胶酶B、TNFα的产生，并诱导衰老的单核细胞/巨噬细胞凋亡。

1.3.2 CD4+T淋巴细胞 PBC患者肝脏被T淋巴细胞浸润，导致细胞因子和趋化因子大量产生，在发病过程中起重要作用[22]。一项体外细胞实验[23]表明，BF呈浓度依赖性抑制CD4+T淋巴细胞活化、增殖及其分泌的IFNγ和IL-17细胞因子，发挥免疫抑制作用。有助于缓解PBC的过度系统性炎症反应。

1.3.3 调节炎症基因 核因子-κB(NF-κB)是控制炎症反应的主要转录因子，其参与调节先天性、适应性免疫相关的多种基因表达。激活PPARα[24]、PPARγ[25]、PXR[26]可抑制促炎转录因子NF-κB通路，进而减少其下游炎症因子，包括TNFα、IL-1和IL-6。此外激活PPARα[24]、PPARγ[25]还可抑制活性蛋白1、信号转导和转录激活因子通路。除了下调促炎基因的表达外，PPARα还可直接上调抗炎基因来抑制炎症反应。活化的PPARα可上调NF-κB抑制剂α(IκBα) mRNA及蛋白的表达从而加速NF-κB的灭活，抑制由NF-κB驱动的炎性因子基因的转录活性，缩短炎症反应的持续时间[24]。综上，PPAR、PXR配体在许多炎症模型中已被证实发挥作用，PBC作为慢性非化脓性炎症疾病，对其可能发挥类似的作用，有待相关研究支持。

1.4 抗肿瘤作用 每年1%～6%的PBC患者进展至肝细胞癌(HCC)[1]。对UDCA治疗应答不佳是发生HCC的重要危险因素。最近多项研究表明贝特类药物对肿瘤细胞具有抗增殖、促凋亡和促分化活性，使它们成为前瞻性抗癌药物。一项体内研究[27]证明，敲除PPARα增加了二乙基亚硝胺诱导的小鼠肝癌的发生率，PPARα配体可通过介导NF-κB信号通路抑制细胞增殖和诱导凋亡来抑制肿瘤细胞的生长。Jiao等[28]发现，非诺贝特可抑制人HepG2肝癌细胞的生长，氧化应激可能参与该作用。此外，非诺贝特还可通过非PPARα途径抑制肝癌细胞增殖，通过上调C末端调节蛋白来阻断AKT信号通路，诱导肝癌细胞周期停滞，进一步抑制Huh7人肝癌细胞的增殖[29]。

相反，一些研究[30-31]认为贝特类药物是潜在的肿瘤促进剂，然而，这些研究都是在啮齿动物中进行的。不同的肿瘤反应表明PPAR存在物种差异。PPAR基因表达水平在啮齿动物和人之间不同，其在啮齿动物肝脏中比人类更丰富；其次，相同的PPARα靶基因在人和啮齿动物之间具有不同的调节模式[32]。

越来越多研究表明贝特类药物可能在肝癌治疗中具有至关重要的作用，但贝特类药物是否降低PBC发展为HCC的风险尚不清楚，有待进一步研究。

2 贝特类药物临床应用现状

临床上，贝特类药物主要用于治疗高脂血症[33]。降脂治疗过程中观察到其有降低ALP、GGT及胆红素的作用，因此发现贝特类药物可能使PBC患者受益[34]。

近二十年来，众多小型临床试验和病例报告显示贝特类药物在UDCA应答不佳的PBC患者中有一定疗效，主要是BF和非诺贝特。这些数据得到了最近完成的随机对照试验(BEZURSO)[35]的进一步支持：100例对UDCA应答不佳的PBC患者，随机接受UDCA+安慰剂、UDCA+BF 400 mg治疗24个月，BF联合治疗组患者ALP正常化水平高达67%，30%患者达到完全生化应答(24个月时TBil、ALP、氨基转移酶、白蛋白和凝血酶原指数水平正常)，而安慰剂组完全生化应答率为1%(P<0.001)，并且BF组瘙痒、疲劳程度显著下降。另一项纳入6个研究的Meta分析[36]表明，对UDCA应答不佳的PBC患者联合非诺贝特治疗(100～200 mg)，可显著降低ALP、GGT、TBil、IgM水平，69%的患者达到了完全缓解(ALP较基线降低> 40%或达到正常)。综上，贝特类药物可有效改善PBC患者的生化指标及症状。

最近西方国家开发和验证了新的预后评分系统，GLOBE评分与UK-PBC风险评分是基于多中心、大样本数据而获得的两个高性能预后模型，优于先前的模型，前者可用于估计非肝移植生存率，而后者可预测未来特定时间点发生肝移植或肝脏相关死亡的风险。一项平均随访6.8年的长期研究[37]显示，将BF加入UDCA治疗可改善GLOBE、UK-PBC评分，尤其是早期PBC患者，联合治疗1年，GLOBE评分显著改善(0.504±0.080 vs 0.115±0.085，P<0.000 1)，Cox回归分析显示，UDCA单药治疗1年后血清胆红素正常的患者，联合BF可显著降低肝移植或肝脏相关死亡的风险。王璐等[38]研究发现，非诺贝特联合UDCA治疗1年后 GLOBE评分明显低于UDCA单药治疗组，5、10、15年非肝移植生存率明显高于单药治疗组。此外，近期一项BF治疗PBC的随机对照试验[35]表明，用瞬时弹性成像测量肝脏硬度值显示BF组下降了15%，而安慰剂组增加22%，BF组肝脏纤维化评分亦明显降低，但比较两组共28例患者2年前后的肝脏组织学分期变化，没有显著差异。而Dohmen等[39]比较非诺贝特治疗UDCA应答不佳的PBC患者22～39个月的肝活检结果发现，5例患者中，3例Scheuer 1期胆管炎改善为门静脉炎症，余1例Scheuer 1期、1例Scheuer 2期保持稳定，然而研究中未包括Scheuer 4期肝硬化患者。综上，贝特类药物治疗可改善GLOBE评分和UK-PBC风险，尤其是早期PBC患者的远期预后，但对肝纤维化改善结果不一致，可能由于肝活检的局限性，样本量少及研究时间短，因此有待更全面、更长时间的研究。

随着贝特类在PBC的广泛临床应用，大部分患者未出现明显不良反应，但有部分研究报道了转氨酶、肌酐水平升高，肌痛、烧心、瘙痒、关节痛等副作用[36,39-40]。一项包括102例非诺贝特治疗PBC的荟萃分析[36]显示，有5例(4.9%)患者转氨酶短暂性升高，其中3例继续治疗后恢复至基线水平；有6例患者出现瘙痒但无需终止治疗，2例患者出现烧心。Agrawal等[40]关于BF治疗PBC的Meta分析表明，BF+UDCA与单用UDCA治疗PBC两组间的不良反应(如瘙痒、肌痛、疲劳、肌酐水平升高)差异无统计学意义，但肌酐水平升高可能是BF所致的横纹肌溶解引起。此外，Duan等[41]研究比较了非诺贝特对于PBC患者肝硬化组与非肝硬化组的安全性，结果显示非诺贝特治疗PBC患者引起的不良反应在两组之间无显著差异。Dohmen等[42]在UDCA应答不佳的无症状PBC患者中比较了非诺贝特与BF的疗效，结果发现非诺贝特组低密度脂蛋白、尿酸水平降低更为明显，表明在无症状PBC患者中非诺贝特比BF有较低的心血管意外及肾损伤风险。由此可见，在应用贝特类药物治疗时，虽有良好的耐受性，但仍应考虑肝肾功能情况，尤其是患糖尿病、高血压、肾脏疾病的患者。须密切监测实验室参数，必要时进行剂量调整。

3 总结

对UDCA应答不佳、不能耐受OCA瘙痒副作用的PBC患者远期预后不佳，贝特类药物为此类患者带来了新希望。非诺贝特作为PPARα特异性激动剂，BF作为PPAR和PXR双重激动剂，通过多靶点在PBC病理过程中发挥多种作用，包括抗胆汁淤积、调节炎症免疫反应、抗纤维化，甚至可能有抗肿瘤作用。多项研究表明贝特类药物与UDCA联合应用可改善生化指标、瘙痒症状，改善远期预后，并有良好的耐受性。但目前相关临床试验的多数研究人群为非肝硬化的早期PBC患者，关于PBC的4期肝硬化患者研究有限，贝特类药物对于进展至肝硬化的PBC患者长期疗效及安全性还需更多随机对照试验进行深入研究。