汤倩倩，邵风阳

（1.江苏省人民医院浦口分院神经内科，江苏 南京 210031；2.江苏省连云港长寿医院神经内科，江苏 连云港 222000）

脑小血管病（cerebral small vessel disease CSVD）是指各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像学和病理综合征，在我国CSVD引起的腔隙性梗死占缺血性脑卒中的25～50%，65～69岁人群无症状腔隙性梗死为38%，85岁以上75%,在65～69岁人群中脑白质高信号发现率从55%上升到95%,80岁以上人群中，100%存在皮质下白质改变，60-69人群中脑微出血发现率为17.8%，80岁以上为38.5%；是认知功能障碍最常见的原因之一。它引起的认知功能障碍占血管性痴呆的36%～67%[1-2]。近年来研究肠道菌群与肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压有明显相关性。现综述其研究进展。

1 肠道菌群概述

肠道菌群是寄居于肠道内并与宿主共生的多种微生物群落的总称，有真菌、病毒和细菌等。其中98%为细菌，重量为0.2～2 kg，种类有500多种，有1014个集落形成单位，近似于人体细胞数量的10倍，基因数目是人类基因的150倍[3]，目前肠道菌群的研究方法多，也较成熟，极大的丰富了人们对肠道菌群的认识：在人体内发挥着各种生理功能。合成了人体代谢所需的35%以上的酶类、参与了三大营养物质的代谢和维生素的合成。肠道菌群在肠道黏膜表面形成一道保护性的生物屏障，促进肠道上皮细胞分泌防御素及IgA、降低致病菌的定植并抑制其与肠道上皮细胞的结合和侵入，对维护人体正常免疫系统的功能的发育与成熟具有重要作用。

2 肠道菌群与肥胖

2004年美国学者给无菌小鼠移植了正常的肠道菌群，结果发现移植菌群以后小鼠食欲下降，但脂肪积累却多。2012年，国内科学家发现阴沟肠杆菌B29菌株与肥胖有关，实验发现这种细菌是肥胖患者肠道里的优势菌，通过干预措施降低这种病菌在患者肠道内的数量，患者的体重也会迅速下降，高血糖、高血压和高血脂等也得到恢复，,如果把阴沟肠杆菌B29菌株接种到无菌小鼠体内后，小鼠就发生严重的肥胖症和糖尿病的早期症状及胰岛素抵抗[4]。有人研究发现肥胖人群肠道中的厚壁菌比例较消瘦者显著升高，而拟杆菌则表现相反的趋势[5]，肠道菌群基因数量减少与肥胖者严重的代谢异常相关。肠道微生物不仅对后天所引起的肥胖起作用，对遗传性肥胖也有作用[6]，肠道菌群致肥胖的机制可能是:（1）肠道菌群通过发酵食物中难消化的多糖，增加了肠道单糖和短链脂肪酸的吸收，为宿主提供更多的能量；（2）调节宿主Fail等基因的表达，增加宿主的能量存储，（3）肠道菌群产生慢性炎症，有调节胆汁酸及胆碱的代谢的作用；（4）调节肠肽激素的分泌，改变肠道屏障功能，肠道菌群发酵多糖产生的碳水化合物进入肝脏和脂肪细胞，增加三酰甘油的合成和堆积。（5）调节内源性大麻素系统。

3 肠道菌群与2型糖尿病

研究证明肠道菌群与2型糖尿病密切相关，是导致2型糖尿病的又一可能病因需要进一步研究。许多研究发现糖尿病患者肠道内厚壁菌门和梭状芽孢杆菌类的比例下降，拟杆菌和β-变形菌的比例增加，产生丁酸的肠道菌群减少而各种致病菌却增加。肠道菌群影响人体代谢与胰岛素敏感性，通过对277个非糖尿病的丹麦人进行研究发现，胰岛素抵抗个体血清中支链氨基酸的含量升高，检测肠道菌群发现盖普氏菌与普通拟杆菌是主要合成支链氨基酸的肠道细菌,它们与胰岛素抵抗的状态正相关，肠道内革兰氏阴性菌通过释放脂多糖与巨噬细胞的CD14/TLR4受体结合可增加促炎因子的释放，产生炎症反应，这些慢性炎症邀请你胰岛B细胞结构受损与功能障碍和B细胞凋亡，导致胰岛素分泌不足；同时炎症因子能够引起内皮细胞结构和功能障碍，使胰岛素在人体组织细胞中出现转运障碍引起胰岛素抵抗。Zhao[7]发现某种肠道细菌可通过减少血浆脂多糖含量来改善机体的炎症状态。该菌大约占人体肠道微生物组成的3～5%，在糖尿病患者中数量明显减少，小鼠身上应用该菌后，能改善糖耐量和胰岛素敏感性；给小鼠高膳食纤维饮食后，发现肠道菌群有79个菌株没有变化，47个菌株发生显著降低，有15个菌株被富集，这15个菌株来源于3个门，均产生乙酸，其中5个还能产生丁酸，乙酸和丁酸可以直接刺激肠上皮L细胞分泌更多的姨高血糖素样肽（GLP-1），GLP-1刺激β细胞分泌更多的胰岛素，这些细菌的丰富和多样性越高，血糖改善越好；下降的47个菌株中有一些是产生吲哚和硫化氢细菌，有一些是产生内毒素的条件致病菌，吲哚和硫化氢的减少就减轻了这两种物质对L细胞分泌GLP-1的抑制作用；内毒素减少使体内炎症水平降低，提高了胰岛素受体的敏感性，这47个菌株下降越明显，血糖下降也就越理想。肠道菌群影响糖尿病的发生发展还有另外的途径如调节肠道黏膜通透性、胆汁酸代谢、对神经系统和激素分泌等有一定的作用。

4 肠道菌群与动脉粥样硬化

肠道菌群与动脉粥样硬化（AS）的相关性研究是临床AS的热点，通过对AS病人和健康人体内的肠道菌群分析发现，AS病人柯林斯菌属较丰富，健康人优杆菌、罗氏菌属及拟杆菌较丰富;对12例有症状的颈AS斑块患者和12例性别和年龄相匹配的健康者的粪菌进行宏基因组检测，结果显示患者组富含编码肽聚糖生物（与炎症相关）合成的基因，健康者富含参与抗炎分子的八氢番茄红素脱氢酶基因。肠道菌群致AS的可能机制是：（1）菌体死亡后释放出的脂多糖( LPS)与其他细菌碎片能够移位到靶组织如血液、肝脏、脂肪细胞和血管壁，LPS与其受体CD14形成复合物并被免疫细胞表面Toll样受体4识别, 从而干扰免疫系统，诱发系统性慢性炎症等而促发AS的形成；（2）肠道菌群还调控宿主体内大约10%的可转录基因的表达，影响机体的免疫、增殖、代谢，对AS的环境因素和遗传因素产生双重影响；（3）肠道菌群可通过代谢产物氧化三甲胺（TMAO）促进AS的形成，肠菌将胆碱类食物代谢成三甲胺（TMA），由肠道吸收进入肝脏，在肝脏中被黄素单氧化酶氧化成TMAO，TMAO阻止胆固醇从巨噬细胞内流出，使胆固醇在巨噬细胞不断积累形成泡沫细胞，泡沫细胞在血管内皮内积累形成AS；TMAO可促进B类清道夫受体CD36和SRA的细胞表达，增加泡沫细胞形成，TMAO通过抑制胆汁酸合成酶Cyp7a1、Cyp27a1和胆汁酸转运蛋白在肝脏的表达，抑制胆汁酸合成，减少胆固醇从体内清除有利于AS的发生；

5 肠道菌群与高血压

2015年Yang等报道肠道菌群失调与高血压相关，到目前为止肠道菌群与高血压研究方兴未艾，国内有人正在进行粪菌胶囊对高血压进行干预的研究，有望出现好结果。原发性高血压大鼠粪便菌群变异大大超过正常大鼠，产生脂类和丁类的菌群减少，厚壁菌门与抑杆菌门（F/B）比值增加5倍，肠道菌群的多样性和均匀分布程度及每毫升DNA含量均明显减少，在对196例健康人群与高血压患者的研究中发现，高血压前期组与高血压组人群中肠道微生物基因数与多样性均较健康组明显降低，普氏菌和克雷伯菌在高血压前期和高血压组中显著富集。相反地，健康人群有益菌富集，在高血压前期和高血压组中有益菌是降低的。Adnan等发现移殖来自自发性高血压小鼠的肠道菌群后,正常血压小鼠厚壁菌门与拟杆菌门比值增高,同时其血压明显升高,因此可见肠道菌群紊乱可导致自发性高血压；在盐敏感性高血压动物实验中，高盐饮食使肠道菌群丰度，乳杆菌属细菌明显减少，能使肠道菌群产生更多致病性TH17细胞，使血压升高加重，向试验小鼠注射鼠乳杆菌/嗜酸乳杆菌，可使小鼠体内TH17细胞数正常化，血压下降，减轻高血压的严重程度[8]。在阻塞性睡眠呼吸暂停所致高血压的大鼠模型中发现产生乳酸的菌属增多，真杆菌数量却成倍减少，真杆菌是把乳酸转换成丁酸肠道细菌。在血管紧张素Ⅱ诱导高血压的大鼠模型中，产生乙酸盐和丁酸盐的肠菌较少，肠道菌群丰富性下降，F/B比值升高。除次之外，还可以通过产生具有生物活性的代谢产物对宿主的血压产生影响。如短链脂肪酸（SCFAs）、TMAO、胆汁酸（BAs）、硫化氢（H2S）等，SCFAs是肠道菌群的主要代谢产物，与血压水平具有显著相关性，影响高血压的发生发展[9]，，SCFAs调控血压是通过激活细胞表面G蛋白耦联受体41（GPR41）和嗅觉受体78（Olfr78）起作用的；TMAO尽管对AS的形成和血小板聚集起促进作用，增加血栓形成风险、还会使血压升高；BAs包括脱氧胆酸和石胆酸，影响人体脂肪和脂肪溶解分子的吸收，抑制11-BHSD，介导假性醛固醇增多效应而血压升高。在人体肠道的硫酸盐还原菌中，有脱硫弧菌属、脱硫杆菌属、脱硫球茎菌属、脱硫肠状菌属等，通过硫酸盐为底物生成大量H2S。H2S调节ATP敏感离子通道来影响血压，如给高血压大鼠体内注射生理盐水和硫化钠（H2S供体），能明显降低高血压大鼠的平均动脉血压。

6 小 结

随着肠道菌群及其代谢产物在CSVD危险因素中的研究深入，人们对CSVD的认识也会不断的修正和扩展，在已发表的肠道菌群与CSVD危险因素中的相关性研究文献中，只报道了病人与健康人之间的菌群差别，涉及到因果关系和分子机制的研究较少。对肠道菌群与CSVD的几种主要危险因素如肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压的关系认识要从相关走向因果，才能精准的应用相关联的益生菌、益生元、合生元及粪菌移植等来干预CSVD危险因素。期望未来的研究能成为防治CSVD的新途径之一。