李旋，刘登堂

精神分裂症是一种慢性脑部疾病，患病率约1%。抗精神病药包括第一代抗精神病药(FGAs)和第二代抗精神病药(SGAs),是精神分裂症的主要治疗方法，然而仍有部分患者疗效欠佳，表现为治疗抵抗或发展为难治性精神分裂症。首次治疗失败患者的后续药物治疗选择尤其重要，这类研究常用的研究方法为序贯的多任务随机试验设计(SMART)。本文主要介绍首次治疗抵抗精神分裂症患者的药物选择。

早期临床研究主要基于急性期患者，研究对象既包括首发和慢性精神分裂症患者(急性恶化期)。然而首发患者的序贯治疗研究相对于急性期患者来说具有较多优势，尤其研究对象为首次发作患者，研究结果可以排除既往治疗及病程等混杂因素的影响。

1 FGAs

最早临床试验主要探索使用某种FGAs治疗失败后换用其他FGAs治疗的有效性。

Kinon等[1]共纳入156例急性期患者，首先使用氟奋乃静(PPZ)20 mg/d治疗4周(有效率32%)，治疗无效患者被双盲随机分配至下述3种治疗方案：继续PPZ 20 mg/d治疗；换用氟哌啶醇(HPD)20 mg/d治疗；增加PPZ剂量80 mg/d治疗，治疗4周后治疗有效率仅为0.9%(4/47)，并且组间差异无统计学意义。

Shalev等[2]应用了更为严格的序贯治疗设计，研究药物包括HPD、左美丙嗪(LPZ)和PPZ，具体包括下述6种序贯治疗方案：HPD-PPZ-LPZ,HPD-LPZ-PPZ,LPZ-HPD-PPZ,LPZ-PPZ-HPD,PPZ-HPD-LPZ,PPZ-LPZ-HPD。第1阶段治疗无效患者进入第2阶段，同样第2阶段治疗无效患者进入第3阶段，每阶段的治疗时间均为4周。结果显示总有效率为95%，而第1阶段、第2阶段及第3阶段治疗有效率分别为67%、55%和67%。该研究采用了较严格的序贯治疗设计，但样本量较少，无法进行组间比较。……