目前15%～29%的结直肠癌在就诊时合并肠梗阻，其中70%的肠梗阻发生在左半结肠，给临床治疗带来挑战[1]。1994年Tejero等[2]报道使用自膨胀的金属支架(self-expanding metallic stents，SEMS)治疗左半结肠肿瘤梗阻，将急诊手术转变为择期或限期手术，改善了病人营养和肠道梗阻状况。后续研究发现SEMS有可能降低手术并发症、提高根治性、降低造口率。包括2017美国结直肠外科医师协会治疗指南、NCCN指南和美国东部创伤外科协会指南等均推荐，SEMS可以作为梗阻性结肠癌的初始治疗选择。

虽然大部分研究认为，与急诊手术相比，SEMS能够改善梗阻性结直肠癌病人的短期预后，包括提高一期吻合率、降低造口率、降低围手术期并发症等，但越来越多的研究提出SEMS有可能促进肿瘤细胞播散，增加复发率和转移率，降低生存率。因此需要重新审视SEMS的地位，并提出新的治疗策略。

一、SEMS对术后生存的不利影响

1.SEMS降低术后生存：SEMS在扩张狭窄过程中，可能对肿瘤产生机械性挤压，有可能导致肿瘤细胞的播散，那么就有可能对病人的复发率和生存率产生不利影响。

多项研究提示，SEMS可能与术后预后较差相关。一项前瞻性研究比较了SEMS与急诊手术的预后，结果在年龄≤75y病人中，SEMS组的复发率显著升高(32% vs 8%)[3]；Sabbagh等[4]的研究也指出，与急诊手术相比，SEMS的5年肿瘤相关死亡率显著升高(48% vs 21%)，5年OS显著降低(P=0.0003)，在无转移和穿孔病人中，SEMS的5年OS也显著降低(30% vs 67%)。Avlund等[5]研究发现，SEMS后穿孔病例的5年OS显著降低(37% vs 61%)，5年复发率显著升高(45% vs 33%)，穿孔是影响SEMS后生存的独立危险因素。SEMS对生存的不利影响同样见于梗阻性右半结肠癌的研究，与肠梗阻导管相比，SMES的4年DFS和OS均显著降低，多因素分析证实，SMES是生存较差的独立危险因素[6]。Meta分析也指出，与急诊手术相比，SEMS能够降低总体并发症，但术后局部复发率和转移率显著增加[7]。因此，SEMS应用于梗阻性结直肠癌有增加术后复发和降低生存的顾虑，而支架导致的穿孔可能与预后较差密切相关。这也是2014年欧洲和法国的胃肠内镜学会指南均不推荐SEMS作为梗阻性结肠癌的初始治疗手段的重要依据[8-9]。

2.SEMS降低生存的基础研究：SEMS在临床上发现与复发和生存预后不佳有关，那么原因何在，在理论上SEMS的机械性扩张可能导致肿瘤破溃、肿瘤细胞播散、PNI增加，因此可能增加肿瘤复发和转移，进一步影响病人的生存，因此众多研究进行了相关研究探索。

研究发现，接受SEMS治疗的梗阻性结肠癌鼠模型生存时间明显缩短(15 d vs 20 d)、腹膜转移率增加(75% vs 50%)、肝转移率增加(19% vs 4.5%)，SEMS是影响生存的独立危险因素[10]。接受SEMS梗阻性结肠癌病人的外周血循环肿瘤细胞(CTC)水平升高[11]；循环游离细胞DNA和循环肿瘤DNA水平也显著升高[12]；循环CK20 mRNA表达显著升高，而CK20 mRNA被认为与结直肠癌密切相关[13]。此外，内镜操作过程中的吹气、肠管扩张和病人体位变化可能与肿瘤细胞播散有关。上述研究提供了SEMS促进肿瘤细胞播散入血的直接或间接证据。

神经侵犯(perineural invasion，PNI)与结直肠癌术后复发、远处转移和生存率降低密切相关。多项研究发现，梗阻性结直肠癌的PNI率显著升高。研究还发现，SEMS增加了梗阻性结直肠癌的PNI。Kim等[14]通过回顾性研究认为，在梗阻性结直肠癌中，SEMS组的PNI显著高于急诊手术组(76% vs 51.4%，P=0.033)。其他研究也发现，SEMS组的PNI和淋巴结阳性率均显著高于直接手术组[15-16]。因此，SEMS有可能增加肿瘤PNI，进一步增加术后复发和转移，降低生存率。

上述研究从基础和临床的不同角度均提示，SMES可能增加肿瘤细胞的播散，促进与肿瘤预后不良相关的因素，与术后肿瘤复发和远处转移可能有一定相关性。

二、梗阻性左半结肠癌的治疗新策略—SEMS+新辅助化疗

1.SEMS+新辅助化疗的提出：从目前研究来看，SEMS后直接手术有可能导致肿瘤细胞播散，增加术后局部复发率和远处转移率，降低术后生存率。而且在SEMS后2周内手术，梗阻近端肠壁水肿依然存在，手术难度较大，吻合后造口率较高。这也是Meta分析SEMS后造口率仍高达34%的原因。

研究发现，SEMS后手术间隔时间越短，吻合口漏的发生率越高，手术间隔时间过短是术后并发症的独立危险因素[17]，而且手术间隔时间>16天并不增加吻合口漏和手术难度。目前一般不建议SEMS后7天内手术，而>15天的间隔时间可能有助于降低术后并发症[18]。对于过长的手术时间间隔也有顾虑，主要在于肿瘤进展、炎症和粘连加重、支架相关并发症增加等。

基于上述原因，我们提出在SEMS有效缓解梗阻后，适当延长手术等待时间2个月左右，达到肠壁水肿消退的目的；在等待期间，接受XELOX或mFOLFOX6方案化疗2～3个疗程，期望有效控制原发肿瘤和远处转移灶，消灭循环肿瘤细胞。将急诊手术转变为择期手术，同时有效控制肿瘤，达到提高一期吻合和手术切除率，降低造口率，降低局部复发率和远处转移率，提高术后生存率的目的。

该研究为前瞻性、多中心开放研究(NACSOC研究)，比较SEMS联合新辅助化疗对比SEMS后直接手术治疗梗阻性左半结肠癌的临床疗效(NCT02972541；2016-科-161-1)。研究纳入年龄18～75岁、肿瘤距离肛门>15 cm、术前病理证实为腺癌的梗阻性左半结肠癌患者[19-20]。

2.SEMS+新辅助化疗的疗效[19]：自2015年12月至2017年12月，初步结果分析，纳入新辅助化疗组21例，直接手术组41例。两组病例支架置入后肠梗阻均缓解，无支架脱落。直接手术组3例肠穿孔(7.3%)，新辅助化疗组1例肠穿孔(4.8%)。两组在等待手术期间均无梗阻发生；新辅助化疗组1例病人在术前接受肠道准备时发生急性肠梗阻，接受开放手术，术中一期吻合。新辅助化疗组无严重化疗不良反应，不良反应以1度和2度为主，仅有1例发生腹泻3度不良反应，经保守治疗缓解。

我们研究了SEMS前、新辅助化疗前和手术前病人的营养状况和肠壁厚度。结果发现，与SEMS前水平相比，新辅助化疗前的BMI、血红蛋白、前白蛋白水平无显著变化，白蛋白水平则有下降趋势，但未达到显著差异(P=0.091)；而接受新辅助化疗后，在手术前病人的BMI、血红蛋白、白蛋白和前白蛋白均显著提高。我们通过CT检测了病人的肠壁厚度，发现与SEMS前水平相比，新辅助化疗前(SEMS后7天)的肠壁显著增厚，而手术前肠壁厚度则恢复正常。这表明SEMS后7天，既往报道SEMS后通常接受手术的时间，肠壁厚度显著增加，提示肠壁水肿严重，此时接受手术，肠吻合的危险性可能会大大增加；通过2个月的等待时间，患者的营养状态显著提高，肠壁厚度也恢复正常，从而保证了围手术期和肠吻合的安全[20]。

新辅助化疗组接受腹腔镜手术比例(71.4%)明显高于直接手术组(36.6%)(P=0.009)，手术时间显著缩短(P=0.002)，术中失血量显著减少(P<0.001)，术后住院时间显著缩短(P=0.028)；通过视觉模拟评分评估手术难易程度，新辅助化疗组的手术难度明显较低(P<0.001)；新辅助化疗组造口率明显低于直接手术组(4.8% vs 34.1%，P=0.011)。上述研究结果在接受XELOX和mFOLFOX6新辅助化疗方案的病人中均得到了体现。两组的伤口感染率和吻合口漏率无显著差别。

我们的研究认为，对完全梗阻性左半结肠癌病人，SEMS后接受新辅助化疗、适当延长手术等待时间，不增加SEMS相关并发症，化疗不良反应可控，而且可以有效降低造口率，提高微创手术率，增加手术安全性、加速病人康复。该方案将成为完全梗阻性左半结肠癌的治疗新策略。

三、展望

从目前研究来看，SEMS已经成为梗阻性左半结肠癌初始治疗的选择，各种SEMS相关并发症可控，可以显著降低造口率、提高一期吻合率，但目前的争论焦点在于SMES是否可能增加术后复发率和降低生存率。SEMS联合新辅助化疗理念的提出，结合我们的初步研究结果提示，该方案具有显著的低造口率和提高微创手术率的优势，有可能成为梗阻性左半结肠癌的治疗新策略，我们也期待获得长期的生存结果证据。