姜 丽，吴少君，袁冬兰，徐 云

(江苏省泰州市人民医院妇产科，江苏 泰州 225300)

子宫内膜不典型增生(AEH)是子宫内膜癌(EC)癌前病变，多发于青春期或绝经期女性，若无法获得及时有效治疗，AEH常易发展成为EC，影响患者预后[1]。资料显示，AEH的发生与卵巢功能失常引发的孕激素水平降低，雌激素过度分泌关系密切[2]。子宫切除是临床治疗AEH的重要方法，该方法尽管疗效确切，但无法应用于有生育需求的患者[3]。戈舍瑞林可经抑制下丘脑-垂体-性腺轴，抑制分泌雌激素，改善AEH患者症状，已广泛应用于临床，但单药应用效果不佳，且停药后常易复发[4]。研究证明，孕激素可拮抗雌激素效应，有助于AEH患者康复[5]。左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)可抑制子宫内膜的过度生长，促进AEH患者转归。我院于2015年1月至2019年12月将LNG-IUS联合戈舍瑞林应用于AEH的临床治疗，以评价其疗效，并探究对血清炎性因子、妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年1月至2019年12月我院收治的AEH患者140例，纳入标准：子宫不规则出血就诊，经清宫术病理确诊为AEH；子宫肌层无浸润；保留生育能力需求；知情同意。排除标准：3个月内应用激素治疗者；子宫其他疾病者；对本研药物过敏者；未婚、男性因素不孕者；合并中度或重度肝肾功能不全、未控制的重症感染、精神障碍、恶性肿瘤、免疫系统疾病等；妊娠及哺乳期；依从性差患者。年龄24～38岁[(32.36±3.48)岁]；严重程度：轻度34例(24.29%)，中度82例(58.57%)，重度24例(17.14%)；阴道流血时间1.9～6.5月[(4.86±0.51)月]；月经周期缩短39例(27.86%)，月经量多、周期延长70例(50.00%)，月经紊乱31例(22.14%)。按照随机数字表法分为试验组与对照组各70例，两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经本院伦理学委员会批准。

表1 两组基线资料比较

1.2 方法对照组给予戈舍瑞林治疗。月经周期第2 d给予戈舍瑞林(生产厂家：阿斯利康制药有限公司，国药准字J20100126)脐下皮下注射，3.6 mg/次，4周为一个周期，共3个周期。试验组给予LNG-IUS+戈舍瑞林治疗。LNG-IUS(生产厂家：拜耳公司，国药准字J20090144)：于月经期第3～5 d后宫腔内放置，放置完成后以彩色超声检查其位置正确。戈舍瑞林同对照组。共12周。

1.3 观察指标观察两组治疗前后月经量、子宫内膜厚度。血清促黄体生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)及雌二醇(E2)等雌激素水平；肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)等炎性因子水平；血清人附睾蛋白4(HE4)、血管内皮生长因子(VEGF)等肿瘤相关因子水平。观察妊娠结局及不良反应。月经量按照PBAC法[6]评价，得分越高提示月经量越多；子宫内膜厚度以阴道超声检测；电化学发光法检测雌激素；放免法检测LH、FSH；ELISA法检测炎性因子；双抗体夹心法检测肿瘤相关因子。检测严格按照试剂盒说明书操作。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示，组内比较行配对t检验、组间比较行独立样本t检验；计数资料以n(%)表示，比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者PBAC得分、子宫内膜厚度比较治疗前，两组PBAC得分、子宫内膜厚度差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组PBAC得分、子宫内膜厚度均较治疗前减小，且试验组小于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者PBAC得分、子宫内膜厚度比较

2.2 两组患者雌激素水平比较治疗前，两组血清LH、FSH、E2水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清LH、FSH、E2水平均较治疗前降低，且试验组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者雌激素水平比较

2.3 两组患者炎性因子比较治疗前，两组TNF-α、IL-6、CRP水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组TNF-α、IL-6、CRP水平均较治疗前降低，且试验组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者炎性因子比较

2.4 两组患者肿瘤相关因子比较治疗前两组血清HE4、VEGF水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清HE4、VEGF水平均较治疗前降低，且试验组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组肺功能指标比较

2.5 两组妊娠结局及不良反应比较试验组不良妊娠结局发生率低于对照组(χ2=4.7951，P<0.05)。见表6。两组治疗期间均无严重不良反应发生。

表6 两组妊娠结局比较 [n(%)]

3 讨论

AEH为雌激素过度分泌，长期影响子宫内膜，致使腺体细胞发生异型性改变或增生过度，且机体孕激素水平降低，调控子宫内膜细胞增殖周期能力降低，子宫内膜腺体异常改变，故临床多给予孕激素，以调节雌激素负载效应，达到治疗的目的[7]。

本研究治疗后，试验组PBAC得分、子宫内膜厚度、炎性因子及雌激素水平、不良妊娠发生率均小于对照组，说明与戈舍瑞林单药治疗AEH相比较，LNG-IUS、戈舍瑞林联合治疗AEH可有效调节卵巢分泌功能，降低雌激素水平，纠正子宫内膜腺体过度增生，抑制子宫内膜异常改变，其原因主要为：戈舍瑞林为LH释放激素类似物，可抑制分泌促性腺激素，纠正机体性激素水平失衡，抑制AEH[8]。戈舍瑞林可经降低子宫内膜中VEGF水平，影响子宫内膜血管、淋巴管生成，抑制子宫内膜过度增生[9]。LNG-IUS可将左炔诺孕酮直接释放于宫腔内，稳定作用于子宫内膜，发挥长期治疗作用[10]。左炔诺孕酮为高效孕激素，可经作用于垂体抑制促性腺激素分泌，调节卵巢功能，抑制雌激素过度分泌及炎性因子生成，进而促进子宫内膜萎缩、脱落[11]。左炔诺孕酮可抑制子宫内膜新生血管生成，减少子宫内膜及腺体血供，促进AEH细胞及腺体细胞凋亡，阻断AEH进程[12]。左炔诺孕酮可经抑制雌激素受体生成，降低雌激素对子宫内膜的刺激作用，抑制子宫内膜增殖[13]。LNG-IUS在宫内放置时间长，联合戈舍瑞林，可有效弥补其应用周期长的不足[14]。

因AEH为EC癌前病变，观察患者肿瘤相关因子变化更有助于评价疗效[15]。HE4为分泌性糖蛋白，可激活子宫内膜细胞分化诱导因子，诱导子宫内膜细胞骨架形成，提高子宫内膜细胞对内皮的黏附能力，促进其子宫内膜细胞过度增殖，并最终导致AEH并推动其进展为EC[16]。血清HE4水平与AEH严重程度、宫颈间质受累程度关系密切[17]。作为血管内皮生长因子，VEGF可提高血管通透性，诱导内皮细胞迁移及增殖，促进血管生成[18]。VEGF高表达于子宫内膜可促进子宫内膜血管形成，诱导子宫内膜细胞增生，在AEH及EC发生、进展中发挥重要作用[19]。本研究结果显示，试验组血清HE4、VEGF水平均低于对照组，说明LNG-IUS、戈舍瑞林联合可抑制分泌HE4、VEGF，解除诱发AEH并促进其进展的微观因素，抑制子宫内膜血管生成及子宫内膜细胞过度增殖，达到治疗AEH的目的。此外，本研究治疗期间两组均无严重不良反应发生，说明LNG-IUS、戈舍瑞林均具有较高的安全性，不会显著增加患者治疗期间的不适，有助于提高其治疗依从性。

综上，LNG-IUS联合戈舍瑞林治疗AEH可有效调节雌激素过度分泌，降低血清炎性因子及肿瘤相关因子水平，改善妊娠结局，且不增加不良反应发生率，安全可靠。